瀨田教授訪談
后藤 重則 教授
醫療法人社團 滉志會 瀨田診所集團統括院長 理事長
順天堂大學 新時代細胞治療學 客座教授
著書《免疫細胞治療》(共著?河出書房新社)《自體細胞治療 望女性癌癥患者知道的尖端治療》(共著?PHP研究所)
免疫細胞療法在近幾年來受到的關注越來越多，但是對這一療法的效果依舊存在不少爭議，如何正確看待免疫細胞療法對腫瘤患者的幫助，瀨田診所的理事長后藤重則教授，對來咨詢免疫細胞療法的腫瘤患者所提出的問題一一做了詳細的解答。
問：免疫細胞治療適用于哪些癌癥?
答：免疫細胞療法利用患者機體的免疫機制進行治療，無論腫瘤的部位如何，均可能進行治療。
通過提高免疫機能發動對癌攻擊力、改善全身狀況的免疫細胞療法，適用于幾乎所有的癌癥。包括惡性黑色素瘤、腎癌、肺癌、胃癌、大腸癌、乳腺癌等等，這些癌癥容易取得較好的治療效果，也推進了研究的進行。癌細胞是正常細胞受損而產生的異常細胞，與正常細胞有一定的差異，一般會產生一種「我就是癌細胞」的印記。免疫細胞治療就是通過識別這種印記，利用免疫的機制攻擊癌細胞的治療方法。
與不同臟器使用不用的化療藥物相比，免疫細胞治療作用于全身，針對發生于不同部位的腫瘤都可能有效。在本院，類似于胰腺癌、晚期癌癥，化療難以見效，標準治療無法治療的患者很多。另外，相比單獨使用免疫細胞治療，與標準治療聯用的治療效果更好，這樣的案例也正在逐漸增多。
能適用于各臟器部位腫瘤的免疫細胞療法，需要根據患者的身體條件和特征，選擇合適治療方法是非常重要的。例如，目前從臨床研究得知，免疫細胞治療中的NK細胞療法與抗體藥物一起使用能提高治療效果;在瀨田診所也有抗體治療聯合免疫細胞治療的乳腺癌患者，治療效果較理想。
*間質性肺炎、部分淋巴細胞型血液癌無法進行免疫細胞治療
部分癌癥類型無法用免疫細胞治療。這類癌癥所占的比例不高，例如一部分的白血病以及部分惡性淋巴瘤等血液腫瘤。血液腫瘤分為很多的種類，例如T細胞、NK細胞這類淋巴細胞發生癌變后演變的血液腫瘤，經免疫細胞治療甚至有可能使癌細胞增殖，所以不適用于免疫細胞治療。
此外，部分合并間質性肺炎、關節風濕、膠原病等自體免疫疾病的患者，必須慎重考慮使用免疫細胞治療。
Q：目前正在接受化療，是否可以同時聯用免疫細胞治療?
A：聯合使用很恰當，有可能提高化療效果?；颊邞撨x擇同時精通癌癥標準治療和免疫細胞治療醫生。
免疫細胞治療的案例中，與化療聯用最為常見。 來我院(瀨田診所)咨詢的患者，有部分人擔心「免疫細胞治療是否會降低化療的效果」。
對癌癥的作用機理不同，首先，免疫細胞治療化療藥物沒有負面影響。其次，瀨田診所在東京都內的7所重點醫院進行了肺癌(非小細胞肺癌)的生存期調查，結果顯示，與單獨化療相比，化療聯合免疫細胞治療的治療效果更好。
*與化療聯合治療時，標準療法知識必不可少
免疫細胞治療可以與化療聯用，但必須建立在科學、合理的基礎上。不同種類的化療藥物，其特性與副作用均不相同，如果不熟知這些內容，就無法做到合理聯用。免疫細胞治療通過強化患者體內的淋巴細胞等免疫細胞，從而提高免疫機能對癌的戰斗力?；熕幬镏?，有部分藥物會暫時性減少或弱化患者的淋巴細胞，所以采集功能正常的免疫細胞時，需要選擇化療影響小的時間段。
化療藥物不同，對身體產生影響的時間長短也不同，其中不乏有持續2周使身體免疫力低下的藥物。如果在這段時間內進行免疫細胞治療，不僅無法采集到正常的免疫細胞，即使將培養強化的免疫細胞回輸至體內，這些細胞也無法正常工作，無法獲得期望的治療效果。此外，隨著對免疫檢查點抑制劑(抗PD-1抗體藥物)在臨床使用后的實際情況，我院聯合東京都內醫院制定了聯合使用的安全標準，近期已經開始為患者提供PD-1加免疫細胞的聯合治療。結合化療藥物的特性，如何進行免疫細胞治療，需要專業的知識和豐富的臨床經驗。所以，免疫細胞治療的主治醫師不僅僅需要了解免疫的相關知識，同時還必須掌握癌癥標準治療的知識。
免疫細胞治療與標準治療聯用時，主治醫師間的溝通協作十分重要。在本院(瀨田診所)，對任何患者，我們都會最優先考慮患者與主治醫之間的關系，充分溝通協作后開展治療。我們認為這樣的溝通協作機制會讓患者感到安心，也有助于取得較好的治療效果。
Q：免疫細胞治療需要持續到什么時候?
A：根據病情的進展程度，治療時間和治療頻率也會變化。此外，免疫細胞治療從治療開始到起效，需要一定的時間，這也是免疫細胞治療的特征之一。
免疫細胞治療是通過強化患者自體的免疫細胞，激活體內的免疫機制，讓孱弱的免疫系統恢復的治療方法。藥物治療一旦結束，在機體新陳代謝作用下，效果會立即消失;而免疫細胞治療與之不同，一旦重構了機體的對癌免疫，即使停止細胞治療，短期內效果也不會消失。但同時，好不容易修復的免疫功能，由于腫瘤帶來的不利影響，隨著時間的推移會再次變得低下。
所以，對于晚期、復發癌，為了維持免疫力，第1個療程治療(治療周期約為3~6個月，間隔2周回輸細胞)結束后，間隔一定的時間后會繼續治療。
從治療經驗上來看，第1個療程治療結束后的1~2年，建議每隔2~3個月回輸1次，之后第5年左右建議每隔3~4月回輸1次。
對于預防術后復發，僅一個療程的治療也值得期待。前文也有提到，經信賴度較高的隨機對比試驗得出結論，免疫細胞療法能夠很大程度上降低復發率。但是對于復發風險較高的癌癥，特別是最初的2~3年易復發期間，按每隔2~3個月治療1次的頻度維持是最好的。
*留意免疫治療產生效果的時間點
免疫細胞治療需要修復和重新構筑體內的免疫系統，通常來說需要花費一定的時間。治療開始后可能不會立即產生直觀的效果，而數個月后伴隨腫瘤標志物下降、腫瘤縮小的案例較多。這些都是傳統化療所不具備的特征，也是判斷免疫細胞治療療效必須要留意的地方。
Q：請告訴我免疫療法和免疫細胞療法的不同?
A：免疫細胞療法是免疫療法中的一個種類，都是基于免疫理論的治療方法。
所謂免疫療法，是靈活利用我們人類機體內與生俱來的“免疫”進行治療的總稱，免疫細胞療法是其中一個種類。就像癌癥的三大療法：外科療法、放射線療法、化學療法一樣，有各種手術方式，種類多種多樣，免疫療法也有不同的種類之分。培養人的細胞進行治療的稱為細胞療法，將患者體內的血液用來培養、強化，提高免疫力的方法就是免疫細胞療法。
無論何種免疫療法，其基本思路都是運用人類機體與生俱來的攻擊力敲打癌細胞。但是，廣義的免疫療法，不僅僅包括科學證明了的基于免疫理論的治療方法，還包括經驗醫學、傳統醫學、健康食品、非科學的替代療法。是不是很難辨別什么療法是被科學證明了呢。
的確有各種被稱為免疫療法的治療方法，如上圖所示，有科學證據的免疫療法包括：免疫細胞療法、疫苗療法、免疫檢查點抑制劑療法。這些方法有科學的作用機理依據，并在一定程度上證明了其療效。此外，關于免疫細胞療法，經常有人問它與免疫檢查點抑制劑有什么不同，加以說明。相對于強化免疫本身能力的免疫細胞療法，免疫檢查點抑制劑是解除癌細胞對免疫逃逸的治療方法，它釋放免疫本身的能力攻擊癌細胞。
同樣是免疫療法，但是所利用的免疫機制不同，請認真思考。
Q：癌癥的免疫療法有沒有副作用?
A：免疫療法沒有傳統化療那樣的副作用，但免疫療法有很多種類，也有需要注意的地方。
癌癥的免疫療法，利用患者機體內免疫對癌細胞的反應機制，使身體恢復的治療方法統稱?，F階段免疫療法大體上分為3大類，每一類的副作用出現方式也不同。
*副作用較小的免疫細胞治療
第一類是通過識別癌細胞特有印記(癌抗原)，利用免疫反應機制抗癌的治療方法。樹突細胞疫苗療法和癌癥疫苗療法都屬于該療法。這類療法只攻擊癌細胞而不損傷正常細胞，理論上基本無副作用。
第二類是提高全身免疫力的治療法，適用于癌細胞隱藏抗原信息等情況。經體外增殖、活化血液中的免疫細胞，重新回輸至體內的活化自體淋巴細胞療法(NK細胞療法、αβT細胞療法等)屬于該療法。但是這類療法會提升整體的免疫力，有可能提高攻擊癌細胞以外的其他免疫機制。這樣一來可能導致免疫過激，甚至攻擊正常細胞，有可能出現自體免疫疾病。在瀨田診所及相關機構進行的免疫細胞治療，基本沒有出現過類似于免疫過激導致自體免疫疾病發生的案例，但為了預防此類事件的發生，我們會慎重開展治療。
*伴有嚴重副作用，風險性較大的免疫檢查點抑制劑
第三類是最近出現的被稱為免疫檢查點抑制劑的藥物治療。該療法通過藥劑人為地解除癌細胞對免疫的抑制，雖然治療效果強，但是可能產生1型糖尿病、間質性肺炎、橋本病(慢性甲狀腺炎)等自我免疫并發癥。這些與化療引起的副作用類型不同，雖然出現的頻率不高，但是目前有副作用嚴重致死的案例，所以在治療時務必要注意。
這些免疫療法的副作用，不外乎利用機體內的自然免疫反應，或者超越該范疇來治療疾病2個范疇。有的患者誤以為免疫療法=副作用小，其實我們更應該關注后者的副作用，在?？漆t生的監管下慎重使用免疫檢查點抑制劑。
Q：聽說免疫細胞治療沒有證據，治療效果也無法被證明，請問是否是真的?
A: 關于免疫細胞療法的臨床研究，日本國內以及世界范圍內已經廣泛開展，關于有效性的論文也發表了很多。這些發表于國際期刊的文獻，就是免疫細胞治療的有效證據。
首先，醫學上說的證據指治療效果的科學根據。我們按絕對證據、以及對證據的信賴度上，把醫學上的論證分為7個級別(如圖1)。
「系統評價」就是通過對比世界范圍內各種研究論文，歸納內容，總結出的大致結論。能夠證明治療效果的證據(科學的論證)，其實就是被大多數人信賴的結果。
一般信任度較高的醫學證據都會經過專門的隨機比較試驗，通過對比接受該治療和不接受該治療的患者群結果，進行調查研究?，F在獲批上市的新藥，都是制藥公司經專門的臨床試驗，并通過全體生存率(經過治療后一定期間內生存人數的比例)評估了有效性的。從某種意義上來說，這些臨床試驗都是花費了相當長的時間和大量的研究資金的，而不是單純地在某1個醫療機構進行試驗這么簡單。
在這種情況下，過去表明免疫細胞治療的復發預防效果有2個非常有名的隨機比較試驗(Takayama T et al. : Lancet 356: 802, 2000、Kimura H et al.: Cancer 1;80:42, 1997)。兩個試驗分別為免疫細胞治療用于肝癌、肺癌術后復發預防治療，其結果表明免疫細胞治療能夠有效降低復發率。關于這一點，后來又重新追加了臨床試驗，取得了同樣的效果，并在2015年以論文形式發表。(LEE JH et al.: Gastroenterology 48:1383, 2015、Kimura H et al.: Cancer Immunol Immunother. 64:51, 2015)。
*近7000人規模的隨機比較試驗得到了治療有效性的結論
此外，對于免疫細胞治療試驗最多的肺癌，作為經隨機比較試驗、信任度最高的系統性評價，總結了過去發表的免疫細胞治療以及癌癥疫苗的實驗結果，并于2016年以論文正式發表。(Efficacy of Tumor Vaccines and Cellular Immunotherapies in Non–Small-Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis)。
刊登這篇論文的「JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY」是美國臨床腫瘤學會(ASCO)的機關刊物，也是世界上最權威的腫瘤治療學術雜志。該論文通過解析基于6756名患者，8種免疫細胞治療，10種癌癥疫苗，合計18種免疫療法的隨機比較試驗，得出了經免疫細胞、癌癥疫苗治療，能夠抑制腫瘤進展從而延長患者生存期，且免疫細胞治療比癌癥疫苗療法更有效的結論。同時這篇論文也表示，如果與免疫檢查點抑制劑聯用，這些免疫細胞治療或許可以成為非常具有前景的治療方法。
*了解免疫循環的科學方法非常重要
目前，備受矚目的免疫檢查點抑制劑對于血液腫瘤以外的腫瘤的治療有效率大概為10-30%。其中導致7-9成患者治療無效的一個原因是由于患者體內攻擊癌細胞的淋巴細胞數量較少，即使免疫檢查點抑制劑解除了癌細胞對免疫的抑制，也無法發動強大的攻勢。那么，如果通過免疫細胞治療補充了強大的淋巴細胞，那么免疫檢查點抑制劑的治療有效率是否會提高呢?與癌癥抗爭，體內正確的免疫循環是十分必要的(如圖2)。因此，接下來需要繼續進行同類免疫療法的組合研究。
目前，如果所有的癌癥患者僅通過標準治療(手術、放療、化療)就能被治愈是最理想的。但實際并非如此。除此之外，還有很多標準治療無效的患者、身患其他疾病，高齡無法接受副作用大的治療。雖然免疫細胞治療在現階段還未獲得正式的醫藥品批準，但有關治療效果的研究成果及文獻已經發表了很多?；谶@些依據，我們希望能夠像那些有治療希望的患者，正確地說明免疫細胞治療的內容，并且提供最高品質的免疫細胞治療。