免疫細胞治療的有效性
截止至2017年9月，瀨田診所集團治療的患者人數已超過20,000人，進行的免疫細胞治療次數已超過150,000次，患者包括日本國內的患者和海外慕名而來的外國患者。從1999年4月到2009年3月，該免疫治療機構及其關聯的醫療機構來院接受免疫治療6次以上可統計的共5,460例。其中，原發肺癌、胃癌、結直腸癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌的患者共1,198人。
經過6次治療，完全奏效(17人)、部分奏效(143人)、長期穩定(145人)，共計305人，治療有效率為25.5%。病情控制率為54%(如下圖所示)，約有一半以上的患者通過免疫治療，達到了腫瘤病灶縮小或在一段時間內抑制腫瘤進展的效果。具體各部位的治療有效率如下：
以上的有效性評價標準為該免疫治療結構根據國際上通用的實體瘤治療評價標準RECIST而修改，具體如下：
完全奏效：治療前影像檢查顯示的腫瘤組織在影像上完全消失
部分奏效：與治療前影像檢查顯示的腫瘤相比，治療后腫瘤(最大徑)縮小30%以上(※1)
長期安定：持續6個月以上保持安定狀態
安定：腫瘤組織既沒有縮小也沒有增大
進展：與治療前影像檢查顯示的腫瘤相比(※2)，治療后腫瘤(最大徑)增大20%以上
※1：腫瘤的增大或縮小均根據治療前后的影像對比。
※2：治療前的影像：從開始治療前60天到第2次回注前拍攝的影像;治療后的影像：第5次回注后到第6次回注后的30天內拍攝的影像。
此外，1,198名患者中既有只進行免疫細胞治療的患者，也有免疫細胞治療與化療或其他療法聯用的患者，這些患者的治療有效率具體如下：
● 僅接受免疫細胞治療的患者：
病情控制率53.4%、有效率21.7%、奏效率5.9%
● 免疫細胞治療與其他療法聯用的患者：
病情控制率57.4%、有效率27.4%、奏效率17%
注：以上治療成果數據已通過論文發表，具體可以參考『Egawa K. Immuno-cell therapy of cancer in Japan. Anticancer Res. 2004 24(5C):3321-6.』。
免疫治療的案例摘錄
單獨進行免疫細胞療法的結直腸癌(CR)的案例
概述腸癌在40歲以后開始增加，并且患病率隨年齡增長而增加。每年的案件數量超過80,000，并且還在不斷增加。大腸癌的5年生存率為72.1%，I / II / IIIa / IIIb / IV分期為91.6 / 84.8 / 77.7 / 60.0 / 18.8%。如果是大腸癌的早期患者，則可以期待治愈性切除，但是約80%的患者將在術后3年內復發，肝臟，肺，局部區域，淋巴結，腹膜等均會復發。在本案例中，我們報告了一個僅通過免疫細胞療法成功治療并且已經緩解超過一年的結腸癌患者。
案例 70歲男性，腸癌復發
- 2014年10月，因厭食癥去了附近的一家醫院，并因疑似回盲腸膿腫和急性闌尾炎而住院，經仔細檢查診斷為大腸癌。同年11月，進行了腹腔鏡右結腸切除術和D3解剖(Type2、45×45mm，tub2，pT3，int，INFb，ly0，v0，PN0，pN0(0/6)，pPM0，pDM0，pStage II)。
- 2016年5月，CT顯示結節被認為是吻合口以外的腹膜播散或淋巴結轉移，PET顯示FDG在同一部位積聚。他被診斷為復發并被推薦化療，但患者本人拒絕接受治療，同年8月，他前往瀨田診所嘗試免疫細胞療法。由于年齡大，她想單獨接受免疫細胞療法治療，并提前開始了αβT細胞療法。根據HLA(A0206，A1101)的結果，從10月開始添加免疫染色(MHC-1(3 +)，MUC1(+)，CEA(3 +)，Survivin(3 +))，MUC1，CEA和Survivin肽每隔2周開始DC疫苗治療的類型。
- 2017年1月，PET顯示復發病變消失。
治療效果 復發病灶(圖1)于2018年1月保持緩解(CR)。治療間隔每六周延長一次，一直持續。
單獨使用免疫細胞治療后腫瘤縮小的腎癌案例
概述 腎細胞癌多發于50~70歲的年齡段，日本每年新診斷的患者超過2.3萬人，且呈不斷增加的趨勢。日本的腎癌整體5年生存率為70%，按分期劃分生存率依次為Ⅰ期90%、Ⅱ期70%、Ⅲ期50%、Ⅳ期20%，晚期預后不良。
本例晚期腎癌患者單獨使用αβT細胞和DC(樹突細胞)疫苗免疫療法后，病情得到緩解超過2年以上。
案例 男性 70歲 腎細胞癌
- 2013年8月體檢發現血尿(潛血3+)，精密檢查后診斷為腎細胞癌。同年10月左腎部分切除(clear cell carcinoma、G2>>G3、INFα、v1、lyx、pT3a、sN0、sM0、Stage Ⅲ)。
- 2014年1月確認左腎周圍復發，開始sunitinib化療后腎功能惡化，3月開始更換everolimus化療，同年5月出現急性腎損傷，中止化療。
- 2014年6月征求醫師的免疫細胞治療意見，經FCM、HLA、免疫組化檢查診斷后，隨即開始αβT細胞治療。同年8月發現局部病灶增大，9月開始追加DC(樹突細胞)疫苗治療，疫苗添加MUC1、CEA和MelanA肽鏈抗原。至今每4個月治療一療程。
治療效果 局部復發病灶(Figure 1)縮小，緩解疼痛，下肢浮腫癥狀改善。DC(樹突細胞)疫苗治療后2個月CRP下降。接受αβT細胞治療已經超過2年，目前正接受αβT細胞治療和DC疫苗治療。
TS-1耐藥后經免疫細胞療法治療后緩解的胃癌案例
概述以TS-1為代表的新化療藥物的登場，正在改善晚期胃癌的預后。但是化療耐藥后就沒有其他的標準治療方法了，只能轉為維護性支持治療(BSC)。本例患者胃癌Ⅳ期，淋巴結復發轉移，免疫細胞療法使其緩解。
案例女性，74歲，既往史：高血壓、哮喘
- 2001年5月胃下垂感，精密檢查診斷為胃癌。6月18日幽門側切除，B-Ⅱ手術。術后隨訪，
- 2003年10月腫瘤標志物上升，旁大動脈淋巴結腫大，開始TS-1治療，化療后得到緩解。
- 2005年10月腫瘤標志物再上升，腹部CT顯示旁大動脈淋巴結復發(Figure1A、B)。化療副作用腹瀉、強烈惡心，體重明顯先將，隨機中止TS-1，進入維持性支持治療。2005年11月開始服用中草藥。2006年1月18日發現新的淋巴結轉移，及原病灶增大(Figure2A、B)，左鎖骨上淋巴結轉移。
- 2006年3月24日開始詢問免疫細胞治療，PS0，左鎖骨上淋巴結腫大可觸。4月7日開始體淋巴活化治療(CD3-LAK)，每2周1次。截至6月20日共治療6次。患者本人定期往福島縣溫泉療養。此間CA19-9指標在下降，左鎖骨上淋巴結縮小，觸診已經摸不到。7月3日CT影像顯示旁大動脈淋巴結緩解(Figure3A、B)。之后該患者每6周接受一次免疫細胞治療，患者全身狀態良好，食欲佳。
免疫細胞療法(αβT細胞療法+ DC疫苗療法)成功治療乳腺癌
概述乳腺癌通常在40年代末和50年代初發展，每年受感染的病例超過72,000例，自1999年以來，它已經超過了胃癌，成為第一大女性。I / II / III / IV的5年分期生存率為98/82/67/25%，轉移/復發性乳腺癌的中位生存期為24-28個月。轉移性乳腺癌是不可逆的疾病，治療的目的是延長生命，緩解癥狀和維持生活質量。我們報告了成功結合了αβT細胞療法和樹突狀細胞(DC)疫苗療法的乳腺癌患者的成功案例。
案例50歲，女性，左乳腺癌，全身轉移
- 2013年，他注意到左乳房有腫塊，任其獨自治療; 2014年5月，出現了背痛和呼吸困難。在同一個月，仔細檢查發現左乳腺癌(ER(+)，PgR(+)，HER2(2+))，多發性骨轉移，淋巴結轉移和兩種肺癌淋巴管病(圖1)。 。他拒絕接受化學療法和荷爾蒙療法，并開了類固醇和阿片類藥物以緩解癥狀。
- 同年6月，她到我院研究免疫細胞療法，并于7月開始進行αβT細胞療法。根據免疫染色的結果(圖2)，MUC-1，HER-2和WT-1肽添加的DC疫苗療法于8月開始使用，并一直使用到2016年8月。阿那曲唑從2015年3月開始作為激素療法使用，但由于關節痛而取消，并于7月改為來曲唑。為了加強關節疼痛，雙膦酸鹽地諾單抗于9月開始使用，但于2016年1月停止進行牙科治療。2016年6月，氟維司群再次作為激素療法開始使用，并且仍在進行中。
治療效果減少原發灶的積聚(圖3和4)，雙肺癌性淋巴血管病，淋巴結轉移和多發性骨轉移。呼吸困難和疼痛得到緩解，并改善至PS = 0。自αβT細胞療法開始以來已經過去了兩年半，但αβT細胞療法仍在進行中。
子宮內膜癌復發伴隨遠處轉移，免疫細胞長期治療7年的案例
子宮內膜癌復發伴隨遠處轉移，免疫細胞長期治療7年的案例
概述 子宮內膜癌多發于絕經后的高齡女性，且患者數在逐年增加。子宮內膜癌不像子宮頸癌那樣通過明確的檢查可診斷，不少患者在發現時已經是晚期。子宮內膜癌多數為腺癌，對放射線感受都低，化療的有效率比卵巢癌還要低，發生淋巴或血行轉移的預后不好。本例復發子宮內膜癌，鎖骨上淋巴結轉移，放療后，長期接受自體活化淋巴細胞療法和口服脫氧氟尿苷，得到長期生存。
案例 女性，51歲，無特別既往史
- 1998年12月確診子宮內膜癌切除子宮及附件，骨盆及主動脈淋巴結轉移，腫瘤粘連乙狀結腸表面。術后CEP方案化療5次(CDDP, EPI, CPM),TJ方案化療3次(TXL, CBDCA)，1998年8月乙狀結腸腫瘤增大，骨盆及中動脈淋巴結復發，左鎖骨上淋巴結出現轉移灶，隨行放療。腫瘤部分緩解，后每日口服脫氧氟尿苷。
- 2000年1月24日免疫細胞治療初診，PS0，食欲良好，觸診確認左鎖骨上淋巴結放療后縮小至2cm。2月9日開始CD3-LAK自體免疫細胞治療開始，每2周1次，至4月19日共7次。左鎖骨上淋巴結縮小，觸診摸不到，主動脈淋巴結和骨盆淋巴結無發展，腫瘤標志物CA19-9和CA125無上升。判斷已經維持了放療后的狀態。6月23日開始第二個療程的免疫細胞治療，每2周一次，至9月1日共6次，后每4周治療一次，
- 至2002年4月。骨盆及主動脈淋巴結穩定，后每6周免疫細胞治療一次，12月開始每8周治療一次。2004年1月以后每2個月治療一次，2004年12月以后每3個月治療一次。2005年10月以后CA125有增高趨勢，2005年12月開始每4周治療一次，觀察到腫瘤標志物降低。2006年4月以后每3個月治療一次。期間每6個月進行一次CT檢查，長期治療后發現骨盆及主動脈淋巴結縮小(Figure 1 2)，腫瘤標志物得到抑制，PS0，QOL維持良好。
治療效果此例化療無效，廣泛淋巴結復發轉移的子宮內膜癌。放療緩解了淋巴結轉移，經過7年的免疫細胞的治療，該患者無新病灶出現等復發，并保持了良好的生活質量。從腫瘤標志物看，該患者仍帶瘤，今后仍需仔細觀察隨訪，并調整免疫細胞治療的間隔。
化療后，αβT細胞治療維持三年穩定狀態的肺腺癌案例
概述在日本，肺癌例患者人數僅次于胃癌和結直腸癌，位居第三。晚期肺癌易轉移，多數預后不良，在男性的惡性腫瘤死亡率中，肺癌第一。本例報告Ⅳ期肺癌化療后實施αβT細胞治療10次，隨后2年無任何治療，病情一直保持維持穩定(SD，stable disease)。
案例男性 72歲 肺腺癌 無特別家族史
患者有39年的吸煙史(20~59歲)，50歲尿管結實破碎術，60歲膽結石膽囊摘除，64歲甲狀腺癌全摘除，69歲前列腺肥大，70歲高血壓心律不齊，73歲腹部主動脈瘤。四肢無運動障礙和浮腫。
- 2008年2月體檢發現肺病變，3月診斷為肺癌，組織學診斷為肺腺癌。原發灶右肺S6，直徑31.1mm，雙肺多發轉移;同側肺門淋巴結15.7mm，對側S6病灶21.9mm，StageⅣ。5處病灶總直徑74.7mm(Figure1)。同年3~6月接受3個療程的化療(CBDCA+PTX)，療效評價SD;同年8月19日開始每2周進行一次αβT細胞治療，直至2009年2月20日共計治療10次，療效評價SD(Figure2)。此時腫瘤標志物都已經在正常值內，隨后根據患者愿望中止了所有治療。
- 經2年隨訪觀察，2011年2月CT檢查發現左S6腫瘤有增大傾向(31.3mm)。因此開始3療程的化療(CBDCA+PEM;1療程、CBDCA+GEM;2療程)，療效評價SD。7月又開始免疫細胞治療。2011年5月CT檢查顯示左S6的轉移灶略有增大，右S6和右肺門淋巴結等無變化，5處病灶長直徑總計88.5mm。自2008年3月開始治療至2011年5月病灶直徑和增大18.5%，RECIST評價為SD。
治療效果此例從開始治療，維持3年SD，其中2年沒有接受任何治療，并且維持了良好的生活質量。考慮化療和αβT細胞治療使患者維持了良好的狀態。同時，接受免疫細胞治療的848例中有55.2%控制住了病勢，完全有效CR1%，部分有效PR12.3%，6個月以上長期穩定Long SD11.8%，SD30.1%。可以判斷免疫細胞治療可以起到SD和Long SD的效果。以抑制癌細胞增殖的免疫化學療法可以達到高橋等提倡的“癌休眠療法”目的(Figure4)。在癌癥不能治愈的情況下，不只縮小和治愈，抑制癌細胞增殖，長期維持SD也可以達到延長生存期的目標。
與化療、手術聯合治療后并維持2年以上穩定的IV期卵巢癌案例
概述遠處轉移的卵巢癌治療，現在的第一選擇是紫杉類和鉑類化療，作為新輔助化療每月TJ進行4次，胸水消失后，摘除原發灶，術后每月TJ化療，聯合DC樹突細胞治療，至今維持了2年。
案例女性 51歲 無特別既往史
- 2004年12月主訴呼吸困難，次年1月出現右側胸水3L，胸水穿刺細胞診斷為Ⅴ級腺癌。CA125: 7,792U/ml(正常值35以下)，結合PET、MRI、CT檢查結果，診斷為癌性胸膜炎伴Ⅳ期卵巢癌。Taxol：175mg/m2及Carboplatin：AUC=5，Monthly-TJ方案新輔助化療4療程。CA125下降至235，原發灶PR，計劃根治手術。因計劃術后接受免疫佐劑治療，開始尋求免疫師生的幫助，經診斷并患者同意，術后做DC樹突細胞疫苗治療，手術時取組織查找抗原。6月1日開腹全摘出手術，兩側附件摘除，大網膜切除，但肉眼可見右橫隔膜下轉移灶，術后病理診斷漿液性乳頭狀腺癌。6月30日開始術后化療，休藥期接受免疫細胞治療。DC疫苗+LAK。CA125(6/21)63→(7/21)29→(8/11)21→(9/21)13→(10/20)15→(1/14)5進入正常值。10月20日胸腹部CT確認無病灶，12月9日PET影像診斷無瘤，評價為CR。
- 之后DC+LAK作為維持治療繼續6次，2005年CA125:88，6月16日和7月19日TJ化療2次，休藥期繼續DC+LAK治療。8月12日CA125:20。CT顯示PR。之后每3個月隨訪，繼續以上治療。10月4日、次年1月17日、4月17日、7月11日行化療，聯合免疫細胞治療。CA125：(10/3)17→(1/13)41→(3/24)45→(4/28)28→(5/24)15→(6/21)91→(7/10)83→(9/6)60。2007年9月6日的CT診斷右肺中葉5mm轉移灶。術后聯合治療過程中PS0，得到良好的維持。化療藥物產生的惡心、乏力只出現在用藥后3天內，沒有嚴重的手腳麻痹癥狀。
治療效果此案例Ⅳ期卵巢癌胸膜播種，治療后得到完全緩解，化療的副作用較小，維持了2年，本治療具有深刻的意義。化療感受性強，抑制了遠處轉移灶，為摘除原發灶創造了條件。每次TJ方案化療前CA125上升，抑制了化療復發點。今后須觀察化療耐藥，即時更換二線方案。