日本乳腺癌學會發布

翻譯 富 嘯

日本乳腺癌學會的專家委員會在編纂和更新診療指南的同時，成立專門分會負責編纂和更新面向患者的指南，截至2021年5月《乳腺癌患者指南》公布的最新版本為2019年版?；颊咧改弦庠跒榛颊呓庾x乳腺的發生、檢查、診斷和治療，推行規范化治療，同時也幫助患者理解該疾病的性質和診療過程，以期待每位患者有更佳的獲益。日本的乳腺癌的防治方面處于國際領先地位，2010~2012年間新發乳腺癌全分期平均5年相對生存率達到76.8%，其中Ⅰ期100%，Ⅲ期78%。日本乳腺癌診療指南及患者指南均采用循證醫學方法對臨床問題進行解讀和診療推薦，因中國患者獲取權威醫學常識的渠道有限，診療資源匱乏，我們整理并翻譯日本乳腺癌患者指南僅供大家參考(該指南并非診療標準)，希望更多的乳腺癌患者能科學對待乳腺癌的診治，早日脫離恐懼，康復或提高生活質量和生存時間。

聲明：本文內容不得做任何商業用途。

乳腺癌的發生與診治牽涉眾多因素，以下我們按9大項64個問答的形逐一解讀患者的需要掌握的常識。

Q49. 如何應對化療造成的脫毛?

Answer化療開始后2~3周開始脫毛，生活中可準備假發、帽子。也請了解在治療期間如何處理眉毛和睫毛脫落以及如何護理指甲。

解讀

抗癌劑攻擊分裂速度快的細胞，正常的毛基質細胞容易收到抗癌劑的攻擊，開始脫毛。乳腺癌治療常使用的蒽環類、紫杉烷類抗癌劑更容易導致脫毛。脫發率超過80%的患者達到94%。開始使用抗癌劑后2~3星期就開始脫毛，結束抗癌劑治療后，快的1個月長出新毛發，平均為3.4個月。毛發恢復到之前的狀態需要6~12個月。使用假發的患者，平均使用時間約1~2年。新毛發的顏色、粗細、形態(卷毛)會發生變化，時間長了以后能恢復成之前的毛發，也偶有不再生長新毛發的。脫發率超過80%的患者中有64%發生睫毛、眉毛脫落。

在開始化療至結束的1年中，盡量避免燙發、染發，這樣會刺激頭皮。

化療期間出現脫發，購買并佩戴假發對日常生活影響少。也可以戴帽子、頭巾改善美觀，保護頭皮。

眉毛脫落可以描眉、佩戴眼鏡。漂亮的描眉方法如下圖。睫毛脫落最好佩戴眼鏡保護眼睛。

指部護理

同樣，抗癌劑可能傷害指甲基質細胞，指甲變脆、指尖長肉芽、變色。生活中需對指部小心保護、保濕。保持短指甲、和清潔。指部可以經常涂抹保濕油、保濕膏，干燥導致癥狀加重。變色的指甲可以涂抹指甲油，但涂抹時不要使用出光液，不推薦佩戴假指甲。

Q50. 什么是靶向藥物，什么人適合使用?

Answer靶向藥物攻擊特定的癌細胞分子，發揮抗癌作用。在乳腺癌中，先確認癌細胞有特定的蛋白，或者特定的基因突變后可以使用靶向藥物。還有一類靶向藥物不需要特定對象靶點，也可發揮抗癌效果。

解讀

靶向藥物

與正常細胞不同，癌細胞具有無限增殖的特點，它們增殖時需要特殊的因子。以這些特殊因子為標的(靶點)進行攻擊的藥物稱為“靶向藥物”?？拱﹦┕舴至阉俣瓤斓陌┘毎驼＜毎撁堑湫偷睦?。比較抗癌劑的副作用，靶向藥物的副作用似乎不那么明顯、強烈，實際上靶向藥物有其特殊的副作用形式。

抗HER2靶向藥物

抗HER2藥物將HER2蛋白作為攻擊靶點，發揮抗腫瘤效果。免疫組織化學檢查發現HER2陽性(HER2 3+或FISH檢查HER3陽性)，或者基因檢測發現HER2擴增的患者可以使用抗HER2藥物治療。乳腺癌中HER2陽性者占15~20%。

1) 曲妥珠單抗和帕妥珠單抗

曲妥珠單抗和帕妥珠單抗均可通過阻斷HER2蛋白來抑制癌細胞增殖。不單獨使用帕妥珠單抗，它需要與曲妥珠單抗一起使用。兩藥聯合使用時并不發生嚴重的副作用。乳腺癌手術前使用曲妥珠單抗，或者聯合使用曲妥珠單抗和帕妥珠單抗，可以減少一半的復發幾率。同時使用蒽環類藥物、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗時增加心臟毒性，應避開這樣的處方。目前，尚不清楚不用抗癌劑只用曲妥珠和帕妥珠的療效。術前或術后使用曲妥珠和帕妥珠治療HER2陽性乳腺癌，給藥時間需持續1年。

復發轉移的乳腺癌也可以使用抗HER2藥物。原則上，需要將曲妥珠(±帕妥珠)與抗癌劑一起使用。高齡、身體狀態不佳的患者也可以單獨使用它們。當上述藥物方案變得無效時，可更換抗HER2藥物，或者更換聯合使用的抗癌劑繼續藥物治療。常與抗HER2藥物一起使用的抗癌劑有長春瑞濱、艾日布林、卡培他濱等。

心臟功能下降(2~4%)和呼吸障礙是曲妥珠單抗的重要副作用。因此，在使用曲妥珠治療前、治療中都需要監測患者的心功能。多數患者的副作用表現為發熱、發冷，約40%的患者在初次點滴曲妥珠單抗時出現這些癥狀(多數為8小時內，其他為24小時內)。絕大多數人僅在第一次治療時出現這些癥狀。單獨使用曲妥珠時不發生脫毛、嘔吐的癥狀。

2) 曲妥珠單抗美坦辛(TMD-1)

TMD-1是將Trastuzumab(曲妥珠)與emtansine兩種藥物偶聯在一起的藥物，用于治療曲妥珠+蒽環類治療失敗的患者。經TMD-1治療的生存期長于拉帕替尼+卡培他濱的組合，推薦二線治療時優先使用。TMD-1的副作用主要有惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀及疲乏、肝功能障礙、血小板減少。

3) 拉帕替尼

拉帕替尼也對HER2陽性乳腺癌有效，當曲妥珠+蒽環類的一線方案和TMD-1的二線方案均無效時，三線使用拉帕替尼和卡培他濱，兩者都是口服藥物。HER2陽性且激素受體陽性的乳腺癌拉帕替尼+來曲唑治療有效。拉帕替尼的主要副作用腹瀉和發診，并不出現脫毛和嘔吐。

抗新生血管靶向藥物

癌細胞會制造新的血管為自己攻擊養料，貝伐單抗可妨礙新的血管生成。屬于餓死腫瘤的靶向藥物，也叫“血管新生抑制劑”。貝伐單抗只用于復發的乳腺癌，每2周點滴一次，常與紫杉醇一起使用。縮小腫瘤的效果較好，也可以抑制腫瘤的發展。貝伐單抗也可作用于正常組織，導致高血壓、粘膜出血、白細胞下降等副作用。使用該類藥物時應成分考慮獲益與損失。

骨轉移靶向藥物

地諾單抗不是抗癌藥物，是減弱故破壞程度的藥物?？山档凸钦邸⑻弁吹娘L險。其嚴重的副作用為腭骨壞死，推薦使用前接受口腔科檢查治療。地諾單抗降低血鈣濃度的作用比較強，用藥期間推薦同時服用含有鈣、維生素D3、鎂的復合制劑。

輔助內分泌治療靶向藥物

1) 帕博西尼

帕博西尼是一種CDK4/6抑制劑，為快速分裂的癌細胞周期減速。對于激素受體陽性HER2陰性的乳腺癌，帕博西尼與芳香酶抑制劑或氟維斯群這些內分泌藥物一起使用可增強內分泌治療的療效。其最重要的副作用是中性粒細胞減少，需定期采血檢查，嚴重時需要減少服藥劑量或者停藥。帕博西尼不導致脫毛和疲勞。

2) 玻瑪西林

玻瑪西林與帕博西尼是同類靶向藥物，用于治療激素受體陽性HER2陰性的復發、轉移乳腺癌，與芳香酶抑制劑或氟維斯群這些內分泌治療藥物一起使用可增強療效。副作用與帕博西尼不同，血液毒性低，但是導致高頻率的腹瀉。

3) 依維莫斯

依維莫斯是妨礙腫瘤增殖信號傳導路徑mTOR的靶向藥物。依維莫斯與芳香酶抑制劑依西美坦一起使用可拖延腫瘤的發展進程。它也作用于正常細胞導致副作用。主要副作用有口腔炎癥、貧血、呼吸困難、高血糖、疲勞、非感染性肺炎、肝相關酶上升。

轉移性乳腺癌、卵巢癌綜合征靶向藥物

奧拉帕利、尼拉帕利

PARP分子有修復腫瘤單鏈DNA的作用，干擾抑制PARP分子對抗腫瘤有利，奧拉帕利和尼拉帕利都是此類靶向藥物。我們知道攜帶BRCA1和BRCA2基因突變的遺傳性乳腺癌綜合征人群當發生癌癥時，兩鏈DNA修復技能欠損。給這類患者使用PARP抑制劑，妨礙腫瘤細胞的單鏈DNA修復，癌細胞即可死亡。在復發轉移的HER2陰性乳腺癌的臨床試驗中發現，對比化療，PARP抑制劑有延遲腫瘤發展的效果。是否PARP抑制劑是否可行，需要采血進行分子病理診斷或者基因檢測。

免疫信號控制分子靶向藥物

癌細胞為了自身的生存和增殖制造特定的蛋白來躲避免疫系統對其攻擊，干擾這些特定蛋白的信號傳導可以接觸免疫逃逸，使免疫系統發揮抗腫瘤作用。免疫信號控制分子的靶向藥物可能起到干擾作用，這類藥物也稱作“免疫檢查點抑制劑”，這種治療即屬于靶向藥物治療，也屬于免疫治療。目前發現，對于有較強T細胞浸潤(CPS≥10)的復發轉移的三陰性乳腺癌，派姆單抗聯合化療可以使患者活得更長腫瘤無進展生存時間和總生存時間。此外，日本也批準阿特珠單抗用于乳腺癌治療，但未明確該選擇什么樣的患者接受治療。

Q51. 內分泌治療藥物的效果如何?

Answer內分泌治療藥物通過降低女性激素水平，干擾癌細胞內的雌激素受體和孕激素受體來防止腫瘤的增殖。此外，激素受體陽性乳腺癌術后接受內分泌藥物治療也可以降低復發風險。

解讀

內分泌療法的作用

乳腺癌的癌細胞增殖有將女性激素作為營養來源的，也有不需要女性激素的。內分泌療法通過降低女性激素水平，干擾癌細胞攝取激素來抑制腫瘤增殖。以女性激素作為營養來源的乳腺癌，用內分泌療法可以期待治療效果，這類患者占所有乳腺癌患者的70~80%。內分泌治療是否有效，可通過病理學診斷來預測。乳腺癌細胞的雌激素受體或者孕激素受體呈陽性者，均可接受內分泌治療。無激素受體陽性的乳腺癌稱為激素受體陰性乳腺癌，內分泌治療無效。激素受體陽性的乳腺癌在手術后持續接受內分泌治療可以降低一半的復發幾率。

內分泌治療的藥物

按藥物作用機制劃分內分泌治療藥物有兩大類：①降低雌激素水平的藥物，有LH-RH激動劑和芳香酶抑制劑;②干擾癌細胞內雌激素受體和孕激素受體與激素結合的藥物。絕經前和絕經后的體內雌激素分泌路徑不同，選擇不同種類的藥物。

1) 降低雌激素的藥物

絕經前的女性主要由卵巢產生雌激素，絕經后卵巢功能下降，主要由腎臟和脂肪產生雌激素。絕經前的女性，下丘腦向腦垂體發出指令，開始產生促性腺激素釋放激素(LH-RH)，卵巢接受到LH-RH后開始分泌雌激素。LH-RH激動劑與人類分泌的LH-RH構造類似，可過度刺激腦垂體，使腦垂體麻痹。受到過多刺激的腦垂體像罷工一樣，反而不再分泌LH-RH了，卵巢也就不再分泌雌激素了。

絕經后的女性卵巢不再產生雌激素了，本身體內分泌雄激素的腎上腺皮質取而代之，開始分泌雌激素。在腎上腺制造雄激素的過程中，脂肪分泌的芳香酶將雄激素改變為雌激素。抑制芳香酶的產生也就阻止了腎上腺制造雌激素。

2) 干擾癌細胞攝取雌激素的藥物

癌細胞活取雌激素營養用于自身增殖時，需要通過激素受體“取餐”，抗雌激素藥物可搶先一步與激素受體結合，使雌激素受體無法與雌激素結合，導致“取餐失敗”，癌細胞誤食的藥物并不提供營養。這樣可以干擾癌細胞增殖并誘導癌細胞凋亡。常用的抗雌激素藥物有他莫昔芬、托瑞米芬、氟維司群等。氟維司群用于進展的、復發的激素受體陽性乳腺癌治療。

3) 其他內分泌治療藥物

除上述藥物之外，尚不清楚藥物作用機制但是有治療效果的藥物還有醋酸甲羥孕酮。進展、復發的乳腺癌，當其他內分泌藥物無效時可以使用之。當患者使用過多種內分泌藥物后，給癌細胞攻擊過多的雌激素反而能誘導其凋亡，乙炔雌二醇有撐死乳腺癌細胞的作用。