結(jié)直腸癌患者和健康人的腸道微生物群的大規(guī)模比較分析

大阪大學(xué)9月30日宣布，對(duì)結(jié)腸直腸癌患者和健康受試者的腸道微生物群進(jìn)行的大規(guī)模比較分析發(fā)現(xiàn)，有12種細(xì)菌在健康受試者中很少出現(xiàn)，但在結(jié)腸直腸癌患者中卻異常生長(zhǎng)，這表明與結(jié)腸直腸癌有很大關(guān)系。 這項(xiàng)研究是由該大學(xué)免疫學(xué)前沿研究中心(IFReC)老化生物學(xué)系的原英二教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組進(jìn)行的，他還在該大學(xué)的微生物疾病研究所任職。 該研究成果已發(fā)表在《自然通訊》上。

近年來(lái)，人們已經(jīng)清楚地看到，腸道細(xì)菌參與了各種疾病，包括癌癥。 有人認(rèn)為高膳食纖維攝入可降低患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)直腸癌是腸道細(xì)菌可能參與其發(fā)病機(jī)制的疾病之一。 在這項(xiàng)研究中，該研究小組對(duì)結(jié)腸直腸癌患者和健康人的腸道微生物群進(jìn)行了大規(guī)模的比較分析，目的是確定那些促進(jìn)結(jié)腸直腸癌發(fā)展的腸道細(xì)菌。

12種口腔病原體在結(jié)直腸癌患者體內(nèi)異常生長(zhǎng)

研究人員確定了12種在健康人中很少出現(xiàn)但在結(jié)腸直腸癌患者中卻異常生長(zhǎng)的細(xì)菌種類。 所有這些細(xì)菌都是寄生厭氧菌，也被稱為口腔病原體，在其他人群中也得到了類似的結(jié)果，表明與結(jié)腸直腸癌有很大關(guān)系。

因此，該研究小組將重點(diǎn)放在這12個(gè)物種上，并調(diào)查其中是否有任何物種可以促進(jìn)結(jié)腸直腸癌的發(fā)展。 首先，他們篩選了這些細(xì)菌誘導(dǎo)細(xì)胞衰老的能力，這是一種對(duì)抗致癌壓力的防御機(jī)制。 盡管不可逆轉(zhuǎn)地停止細(xì)胞周期的細(xì)胞衰老本身是一種癌癥抑制機(jī)制，但眾所周知，衰老細(xì)胞在組織中的過(guò)度積累會(huì)促進(jìn)癌癥的發(fā)生。 因此，我們假設(shè)誘導(dǎo)細(xì)胞衰老的細(xì)菌是那些對(duì)宿主細(xì)胞造成致癌壓力的細(xì)菌，它們可能促進(jìn)體內(nèi)衰老細(xì)胞的積累，從而促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)展。

兩種菌株誘導(dǎo)細(xì)胞衰老和丁酸鹽分泌，在人類結(jié)腸癌組織中發(fā)現(xiàn)高水平的丁酸鹽

當(dāng)把每種細(xì)菌的培養(yǎng)上清液施用于人類成纖維細(xì)胞和腸道上皮細(xì)胞時(shí)，發(fā)現(xiàn)糖化細(xì)菌和牙齦菌的培養(yǎng)上清液能誘導(dǎo)這些細(xì)胞的細(xì)胞衰老。 此外，成分分析顯示，培養(yǎng)上清液中含有的短鏈脂肪酸，特別是丁酸，是誘導(dǎo)細(xì)胞衰老的主要致病因素。

對(duì)人類結(jié)直腸癌組織的分析表明，這兩種細(xì)菌粘附和浸潤(rùn)了結(jié)直腸癌組織，并且周圍組織中存在表達(dá)細(xì)胞衰老標(biāo)記的細(xì)胞。 結(jié)直腸癌組織的丁酸鹽水平也比非癌癥組織高。 這表明，這兩種細(xì)菌實(shí)際上可能通過(guò)在人體中分泌丁酸鹽來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞衰老。

小鼠研究證實(shí)了細(xì)菌產(chǎn)生的丁酸鹽和細(xì)胞衰老與結(jié)直腸癌之間的因果關(guān)系

最后，為了檢驗(yàn)這兩種細(xì)菌與結(jié)直腸癌之間的直接因果關(guān)系，研究小組給ApcΔ14/+小鼠(一種結(jié)直腸癌模型)注射了這些細(xì)菌，以觀察它們是否促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)展。 結(jié)果顯示，經(jīng)牙孢子菌處理的小鼠的結(jié)腸腫瘤數(shù)量明顯增加，而經(jīng)淺草桿菌處理的小鼠的腫瘤數(shù)量增加，盡管差異不大。

這種促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)生的現(xiàn)象在不產(chǎn)生丁酸的葡萄球菌突變體中沒有觀察到。 此外，用ABT-263(一種去除衰老細(xì)胞的衰老藥物)治療牙齦炎小鼠，使組織中的衰老細(xì)胞數(shù)量減少，結(jié)直腸腫瘤的數(shù)量趨于減少，結(jié)直腸腫瘤的直徑明顯縮小。

丁酸作為一種腸道保護(hù)劑，但也是促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵因素

這些結(jié)果表明，這兩種細(xì)菌通過(guò)分泌丁酸促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)展，表明衰老細(xì)胞的積累可能參與結(jié)直腸癌的腫瘤進(jìn)展。 盡管已知糖化菌和牙齦菌以氨基酸為底物產(chǎn)生丁酸鹽，但本研究表明，丁酸鹽可能是結(jié)直腸癌的一個(gè)關(guān)鍵因素。 然而，在這項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，丁酸是這些細(xì)菌促進(jìn)大腸癌發(fā)展的關(guān)鍵。 研究小組說(shuō)："希望對(duì)腸道細(xì)菌的進(jìn)一步研究將導(dǎo)致建立有效的方法，通過(guò)控制腸道微生物群來(lái)預(yù)防結(jié)直腸癌。