2019年國(guó)際乳腺癌重量級(jí)學(xué)術(shù)活動(dòng)的“收官之作”——第42屆圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)(SABCS)于12月10日-14日在美國(guó)盛大舉行。 本次會(huì)議發(fā)布了哪些乳腺癌領(lǐng)域的重要研究結(jié)果，又將對(duì)乳腺癌的臨床治療帶來(lái)怎樣的改變?來(lái)隨我一起先睹為快吧!

靶向治療

OlympiAD總生存期和安全性的擴(kuò)展隨訪：比較奧拉帕利(Olaparib)與醫(yī)生選擇的化療方案治療BRCA突變和HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌(mBC)患者

背景：在OlympiAD研究中，與醫(yī)生選擇的化療方案(TPC)相比，在BRCA1和/或BRCA2突變(BRCAm)和HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，奧拉帕利在無(wú)進(jìn)展生存期方面顯示出具有臨床意義的獲益(Robson N Engl J Med 2017)。在數(shù)據(jù)成熟度為64%時(shí)，奧拉帕利治療的最終預(yù)期中位總生存期(OS)為19.3個(gè)月，而TPC為17.1個(gè)月(Robson Ann Oncol 2019)。

此時(shí)，26例患者繼續(xù)接受奧拉帕利治療，沒(méi)有患者繼續(xù)接受TPC治療。方案修正后，繼續(xù)對(duì)患者進(jìn)行生存狀態(tài)和嚴(yán)重不良事件的隨訪。

方法：OlympiAD是一項(xiàng)開(kāi)放性、III期、隨機(jī)、對(duì)照、試驗(yàn)(NCT02000622)?；加蠦RCA突變和HER2陰性mBC且既往接受過(guò)≤2種化療線治療的mBC患者被隨機(jī)分配接受奧拉帕利(300mg每日兩次)或TPC(卡培他濱、長(zhǎng)春瑞濱或艾日布林)治療。擴(kuò)展的OS和安全性隨訪是探索性終點(diǎn);研究沒(méi)有把握來(lái)評(píng)價(jià)亞組之間的OS獲益或療效。

結(jié)果：在隨機(jī)接受奧拉帕利 (n=205)或TPC(n=97)的患者中，分別有160例(78.0%)和80例患者(82.5%)退出研究(大部分因?yàn)樗劳?，分別有7例和8例患者未參與擴(kuò)展隨訪。

在數(shù)據(jù)截止日期時(shí)，223例患者死亡(73.8%數(shù)據(jù)成熟)，奧拉帕利組24例患者(11.7%)和TPC組9例患者(9.3%)停止研究的治療，無(wú)患者繼續(xù)接受TPC治療。14例患者(6.8%)目前仍在繼續(xù)接受奧拉帕利治療;基線時(shí)患者中位年齡為42.5歲，42.9%的患者為既往未接受過(guò)化療治療mBC，57.1%的患者為TNBC，50.0%的患者存在BRCA1突變，42.9%的患者存在肝轉(zhuǎn)移，57.1%的患者存在≥2個(gè)轉(zhuǎn)移部位。

奧拉帕利組的中位隨訪時(shí)間為18.9個(gè)月，TPC組為15.5個(gè)月?？傮w人群和預(yù)設(shè)關(guān)鍵亞組的OS分析見(jiàn)表。在停止治療的患者中，奧拉帕利組和TPC組分別有2.0%和11.3%的患者接受后續(xù)PARP抑制劑治療，分別有42.4%和48.5%的患者接受后續(xù)鉑類化療。奧拉帕利組的中位總持續(xù)時(shí)間為251天，TPC組為105天，8.8%的奧拉帕利組患者治療>3 年，無(wú)TPC組患者治療>3 年。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的疑似奧拉帕利治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，沒(méi)有骨髓增生異常綜合征/急性髓性白血病的報(bào)告。

結(jié)論：奧拉帕利的總治療持續(xù)時(shí)間是TPC的兩倍以上，在長(zhǎng)期治療中沒(méi)有新的安全性事件。隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，各治療組的OS無(wú)顯著差異;但在mBC一線治療背景下，與化療相比，奧拉帕利治療患者的OS持續(xù)獲益。

在美國(guó)，T-DM1 vs. 曲妥珠單抗(H)作為輔助治療用于存在殘留侵襲性病變的HER2+早期乳腺癌患者的成本效益

目的：T-DM1是一種靶向HER2抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)，用于H聯(lián)合紫杉類新輔助治療后殘留侵襲性病變的HER2+早期乳腺癌 (eBC)患者的輔助治療。III 期臨床研究KATHERINE(NCT01772472)顯示， 與H相比，T-DM1可使侵襲性乳腺癌的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低50%(HR=0.5，95%CI 0.39-0.64;p<0.001)。本研究從美國(guó)第三方支付者的角度探討使用T-DM1與H的成本效益。

方法：從美國(guó)支付者的角度開(kāi)發(fā)了一個(gè)Markov終生成本效益模型，比較T-DM1與H的臨床結(jié)局和成本。該模型納入了KATHERINE研究的人群以及6種健康狀態(tài)：無(wú)侵襲性疾病、非轉(zhuǎn)移性(局部區(qū)域)復(fù)發(fā)、緩解、一線和二線mBC和死亡。根據(jù) KATHERINE 臨床研究數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)外推預(yù)測(cè)患者終生的無(wú)侵襲性疾病生存期 (iDFS)，而OS(各健康狀態(tài)下的死亡風(fēng)險(xiǎn)估值)則來(lái)自于多項(xiàng)乳腺癌臨床研究和美國(guó)壽命表。模型納入了除緩解和死亡以外所有健康狀態(tài)下的治療費(fèi)用。給藥劑量和治療時(shí)間來(lái)自于產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和/或已發(fā)表的文獻(xiàn)。

根據(jù) Medispan PriceRx 的藥品批發(fā)采購(gòu)價(jià)(WAC)估算藥品成本。額外成本包括健康狀態(tài)相關(guān)的醫(yī)療資源使用、iDFS期間的不良事件以及臨終相關(guān)成本。這些費(fèi)用來(lái)源于Medicare醫(yī)生和實(shí)驗(yàn)室的收費(fèi)表、不良事件的處方信息以及不良事件和臨終成本的已發(fā)表文獻(xiàn)。健康狀態(tài)評(píng)估工具來(lái)自于KATHERINE臨床研究和已發(fā)表的文獻(xiàn)。所有費(fèi)用均調(diào)整為2019 年美元。

結(jié)果： T-DM1 相較于H具有顯著優(yōu)勢(shì)[增量成本：-$41,003，增量的質(zhì)量調(diào)整生命年(QALYs)：1.79，增量的生命年(LYs)：2.22]。此結(jié)果是由 iDFS 以外健康狀態(tài)中觀察到的成本補(bǔ)償所驅(qū)動(dòng)的。T-DM1 的成本節(jié)省源于較少的侵襲性乳腺癌復(fù)發(fā)患者，因此一線及二線mBC患者也較少(例如，T-DM1與H在非轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)、一線及二線 mBC狀態(tài)下的壽命成本分別為$1,540 vs. $6,684、$49,512 vs. $85,795和$35,204 vs. $62,435)。概率敏感性分析發(fā)現(xiàn)所有迭代中的成本節(jié)省是一致的。上述結(jié)果在多種情境分析中保持穩(wěn)健。

結(jié)論：成本效益分析顯示，在美國(guó)，與H相比，T-DM1作為新輔助治療后殘留侵襲性病變的HER2陽(yáng)性eBC患者的輔助治療是具有顯著優(yōu)勢(shì)的選擇(成本較低、更為有效)。

三陰乳腺癌治療

一項(xiàng)美國(guó)轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌(mTNBC)患者接受一線治療中使用全身性皮質(zhì)類固醇的研究

背景：皮質(zhì)類固醇(CS)藥物具有免疫抑制的特性，可能會(huì)降低癌癥免疫治療(CIT)的療效。在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的回顧性分析中，在開(kāi)始CIT后使用CS治療免疫導(dǎo)致的不良事件似乎不會(huì)對(duì)結(jié)局產(chǎn)生明顯的不利影響;但是，在CIT開(kāi)始時(shí)接受CS治療的患者(pt)的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期可能較短(Arbour, J Clin Oncol, 2018)。隨著Atezolizumab與白蛋白結(jié)合型(nab)-紫杉醇聯(lián)合治療獲批后，CIT越來(lái)越多地用于mTNBC患者的治療，了解CS作為一線(1L)治療一部分顯得非常重要。這里，我們描述了接受1L治療mTNBC患者的CS用藥模式，并重點(diǎn)關(guān)注了紫杉類藥物。

方法：研究共納入了2011年1月1日至2018年7月5日期間確診的mTNBC患者974例?；颊弑环诸悶橐痪€治療期間未使用皮質(zhì)類固醇、一線治療開(kāi)始時(shí)使用皮質(zhì)類固醇或一線治療開(kāi)始后使用皮質(zhì)類固醇。

結(jié)果：mTNBC診斷的中位年齡為60歲。大多數(shù)患者為女性(99%)，94%患者在社區(qū)治療中心接受治療，59%發(fā)生疾病復(fù)發(fā)。在一線治療中，最常見(jiàn)的方案為含卡培他濱(n=208)、紫杉醇(n=204)或nab-紫杉醇(n=131)(表)?？ㄅ嗨麨I單藥治療頻率高于紫杉醇和nab-紫杉醇(分別為86% vs 67% vs 52%)。

大多數(shù)接受卡培他濱治療的患者在一線治療期間未接受CS治療(79%)，而接受紫杉醇和nab-紫杉醇的大多數(shù)患者接受CS治療(分別>95%和78%)。然而，在接受nab-紫杉醇治療的患者中，接受聯(lián)合治療方案的患者(88%)在一線治療期間使用CS的頻率高于接受單藥治療的患者(67%)。

一般而言，在一線治療開(kāi)始時(shí)接受紫杉醇或nab-紫杉醇治療并開(kāi)始CS治療的患者在治療期間會(huì)持續(xù)接受CS治療。紫杉醇治療時(shí)給予CS(口服或靜脈給藥)的患者比例為92%，nab-紫杉醇單藥治療的比例為67%，nab-紫杉醇聯(lián)合治療的比例為77%，而卡培他濱聯(lián)合治療時(shí)的比例為81%。在接受nab-紫杉醇單藥治療的患者中，與未使用CS的患者相比，在一線治療期間使用CS的患者更年輕，發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性疾病的可能性更低。

結(jié)論：總體而言，除了卡培他濱，mTNBC治療的大多數(shù)方案中，CS常在一線治療開(kāi)始時(shí)就會(huì)使用。在紫杉醇類治療中，一線治療開(kāi)始時(shí)接受CS治療的患者傾向于持續(xù)接受CS治療。盡管并未要求CS與nab-紫杉醇聯(lián)合給藥，但大多數(shù)接受nab-紫杉醇單藥治療的患者在一線治療開(kāi)始時(shí)仍會(huì)接受CS，這表明使用CS會(huì)作為預(yù)先用藥。在接受nab-紫杉醇單藥治療的患者中，評(píng)估pt特征均與CS的使用無(wú)關(guān);然而，由于CS在人群中的使用范圍廣和樣本量較小，很難得出確定性結(jié)論。

在TNBC中，PD-L1的表達(dá)與PIK3CA/AKT1/PTEN的突變無(wú)關(guān)，與 ipatasertib(IPAT)加紫杉醇(PAC)的療效無(wú)關(guān)。

背景：在早期TNBC的FAIRLANE試驗(yàn) (NCT02301988)中，在新輔助PAC的基礎(chǔ)上添加口服AKT抑制劑IPAT為未經(jīng)選擇的患者帶來(lái)病理學(xué)完全緩解率(pCR;主要終點(diǎn))和MRI評(píng)估完全緩解率數(shù)值上的升高，其中PIK3CA/AKT1/PTEN突變患者的治療效果更好[Oliveira等，Ann Oncol 2019]。

IMpassion130試驗(yàn)確定了一線Atezolizumab+nab-PAC在PD-L1陽(yáng)性晚期TNBC患者中的療效。初步1b期結(jié)果顯示，IPAT、Atezolizumab和紫杉烷三聯(lián)療法作為晚期TNBC的一線治療，在PIK3CA/AKT1/PTEN突變和PD-L1+生物標(biāo)志物亞組中具有良好的活性(Schmid等，AACR 2019)。使用FAIRLANE研究中的樣本，評(píng)價(jià)PD-L1表達(dá)與IPAT治療效果，PD-L1表達(dá)和IPAT相關(guān)生物標(biāo)志物之間的關(guān)系。

方法：使用FoundationOne分析(Foundation Medicine)評(píng)價(jià)治療前腫瘤樣本的基因突變情況。采用SP142 (VENTANA Medical Systems)確定治療前PD-L1狀態(tài)，PD-L1陽(yáng)性定義為 PD-L1在≥1%的腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞上表達(dá)。使用Salgado方法定量腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TILs) (Salgado等，Ann Oncol 2015)。RNA測(cè)序檢測(cè)基因表達(dá)。

結(jié)果：可評(píng)價(jià)基因組突變的樣本有144例，TILs 135例，基因表達(dá)111例，PD-L1表達(dá) 99例。PD-L1陽(yáng)性率為39%，與IMpassion130中報(bào)告的陽(yáng)性率一致。與PD-L1陰性腫瘤相比，PD-L1陽(yáng)性腫瘤樣本的TILs水平顯著增高(平均值37% vs 24%;p=0.004)，編碼PD-L1(CD274：幾何平均10.5個(gè)/百萬(wàn) vs 3.9個(gè)/百萬(wàn);p<0.0001)和PD-1(PDCD1：幾何平均2.3個(gè)/百萬(wàn) vs 0.9個(gè)/百萬(wàn);p=0.006)的基因表達(dá)顯著增高。在PIK3CA/AKT1/PTEN突變和未突變的腫瘤樣本中PD-L1 陽(yáng)性率相似(分別為36%和40%)。

對(duì)于接受IPAT+PAC治療的患者，針對(duì)不同的PD-L1狀態(tài)，未觀察到pCR(PD-L1陽(yáng)性樣本中16%與PD-L1陰性樣本中15%;p=1)或MRI評(píng)估完全/部分緩解(分別為75%與64%;p=0.5)方面的差異。

結(jié)論：PIK3CA/AKT1/PTEN突變和PD-L1表達(dá)是TNBC的獨(dú)立生物標(biāo)志物。FAIRLANE中PD-L1陽(yáng)性的發(fā)生率(早期TNBC)與IMpassion130(晚期TNBC)相似。治療前PD-L1表達(dá)與pCR或MRI評(píng)估的緩解率與IPAT+PAC的治療應(yīng)答無(wú)關(guān)。

內(nèi)分泌治療

在新診斷為ER陽(yáng)性/HER2陰性的乳腺癌患者中，比較新型選擇性ER受體拮抗劑-AZD9496與氟維司群的藥代動(dòng)力學(xué)以及安全性的探索性研究

背景：ER陽(yáng)性乳腺癌常規(guī)治療方案是內(nèi)分泌治療，然而原發(fā)和繼發(fā)耐藥最終會(huì)導(dǎo)致這種治療方案無(wú)法繼續(xù)獲益。氟維司群是第一代選擇性ER受體拮抗劑，對(duì)他莫昔芬和AI耐藥或者不敏感的ER陽(yáng)性乳腺癌患者有效。但是，氟維司群生物利用度低，并且其劑量依賴性的藥代動(dòng)力學(xué)活性和臨床療效受目前獲批用藥方案的限制(劑量500mg，每月兩次肌肉注射)。臨床前實(shí)驗(yàn)證實(shí)，AZD9496是一個(gè)口服有效的，生物利用度高的非甾體類，選擇性雌激素受體(ER)拮抗劑。 該項(xiàng)研究旨在比較，在新診斷為ER+/HER2-乳腺癌患者中AZD9496與氟維司群的藥代動(dòng)力學(xué)改變和藥理學(xué)關(guān)系。

方法：該研究是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽，多中心研究，患者被隨機(jī)按照1：1的比例從第一天起開(kāi)始口服AZD9496，持續(xù)5-14天或者僅第一天肌肉注射氟維司群500mg。并在第5天-第14天之間，進(jìn)行組織活檢。主要研究終點(diǎn)是比較不同藥物治療對(duì)組織樣本ER表達(dá)的影響。次要終點(diǎn)包括：孕激素受體(PR)和Ki67表達(dá)，血藥濃度的改變以及安全性。

結(jié)果：研究共納入49例患者，46例接受治療(AZD9496 n=22，氟維司群 n=24)。AZD9496治療后，ER表達(dá)降低，其H評(píng)分降低24%，氟維司群治療后降低36%，絕對(duì)差異為12%(p=0.86)，證實(shí)AZD9496不優(yōu)于氟維司群。并且與基線期比較，AZD9496使PR和Ki67表達(dá)降低，分別降低33.3%和39.9%，也不優(yōu)于氟維司群(PR: -68.7%, p=0.97;Ki67: 75.4%, p=0.98)。

與既往1期數(shù)據(jù)比較，AZD9496在血液中的暴露劑量比預(yù)期低(AUC -40%, Cmax -25%)，然而氟維司群的暴露劑量與歷史數(shù)據(jù)一致。活檢時(shí)AZD9496或氟維司群的血藥濃度和的藥代動(dòng)力學(xué)標(biāo)志物之間沒(méi)有明確的暴露-應(yīng)答關(guān)系。

安全性：AZD9496和氟維司群都是可耐受的，沒(méi)有新的安全性事件發(fā)生，且沒(méi)有≥3級(jí)毒副反應(yīng)。

結(jié)論：AZD9496 250 mg BID可降低ER、PR和Ki-67表達(dá)，但是不優(yōu)于氟維司群。術(shù)前研究是一種重要的方法，可在臨床開(kāi)發(fā)早期驗(yàn)證新型選擇性ER受體拮抗劑的機(jī)理。

參考文獻(xiàn)

[1]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/7946/presentation/1973

[2]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/7946/presentation/1758

[3]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/7946/presentation/805

[4]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/7946/presentation/1245

[5]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/7946/presentation/1588

來(lái)源：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道