2022年美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸道腫瘤研討會(ASCO-GI)于1月20日至22日召開。本次會議上多項研究結(jié)果被公布。關(guān)于晚期結(jié)直腸癌相關(guān)的研究結(jié)果如下：

①【JCOG1018-III期試驗(yàn)(RESPECT)】結(jié)果：

氟尿嘧啶+貝伐單抗的一線治療中加入奧沙利鉑，并不能提高 70 歲以上患者的生存率。但RAS 野生型有效。

②【CheckMate 9X8-II/III期試驗(yàn)】結(jié)果：

mFOLFOX6+貝伐單抗的一線治療時加入納武利尤單抗，并沒有顯著延長無進(jìn)展生存期(PFS)。

③【JACCRO CC-16-II期試驗(yàn)】結(jié)果：

二線治療采用FOLFIRI+雷莫蘆單抗對一線治療使用抗EGFR抗體+化療的RAS野生型有效。

④【CIRCULATE-Japan項目- GALAXY 研究】結(jié)果：

術(shù)后血液循環(huán)腫瘤 DNA(ctDNA)監(jiān)測有助于患者選擇術(shù)后輔助治療的方案。

有關(guān)這些研究結(jié)果的具體內(nèi)容以及在日常實(shí)踐中的應(yīng)用，日本圣瑪麗安娜醫(yī)科大學(xué)臨床腫瘤學(xué)系的砂川優(yōu)教授對此進(jìn)行了詳細(xì)講解。

日本圣瑪麗安娜醫(yī)科大學(xué)臨床腫瘤學(xué)系 砂川 優(yōu)教授

①【JCOG1018-III期試驗(yàn)(RESPECT)】結(jié)果：

氟尿嘧啶+貝伐單抗的一線治療中加入奧沙利鉑，并不能提高 70 歲以上患者的生存率。但RAS 野生型有效。

《試驗(yàn)背景》

因老年人對化療的耐受性較低，通常不適合強(qiáng)度較大的治療，例如不加入奧沙利鉑，可能會延長預(yù)后。III期 JCOG1018 研究(RESPECT)就驗(yàn)證了這一點(diǎn)。

《試驗(yàn)方法》

主要入組標(biāo)準(zhǔn)包括：組織學(xué)證實(shí)為腺癌，不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，ECOG PS評分為 2的70 ~74 歲，或ECOG PS 評分0-2 的75 歲以上患者。符合條件的患者一對一分配至含OX組和不含OX組。研究開始前，明確是否應(yīng)用氟尿嘧啶+左旋亞葉酸鈣(5-FU/l-LV)或卡培他濱(CAPE)方案。主要終點(diǎn)為中位無進(jìn)展生存期(PFS)

《試驗(yàn)結(jié)果》

中位無進(jìn)展生存期(PFS)在含OX組為 10.0 個月(95% CI：9.0-11.2)，在不含OX組為 9.4 個月(95%CI：8.3-10.3)，PFS 風(fēng)險比 0.837(90.5% CI：0.673-1.042)，p = 0.086，無明顯差異。

《試驗(yàn)結(jié)論》

與不含OX相比，含OX未見生存益處。不建議將OX作為老年MCRC患者的初始治療方案。@推薦：75 歲以上老年結(jié)直腸癌不追加奧沙利鉑的治療。

但值得注意的是，PFS亞組分析結(jié)果顯示：在RAS野生型中，追加奧沙利鉑的含OX組的結(jié)果要更好(風(fēng)險比0.578)。RAS野生型和突變型的腫瘤特征有本質(zhì)區(qū)別，RAS野生型一般對抗癌藥物更敏感，預(yù)后更好。而奧沙利鉑對這一類群體是有意義的。因此，并不是“所有 75 歲以上的患者在使用貝伐單抗作為一線治療時不追加奧沙利鉑”。

抗 EGFR 抗體是 RAS 野生型的首選藥物，因此對于此類人群，通常會使用抗 EGFR 抗體而不是貝伐單抗。關(guān)于抗EGFR抗體，一項以老年人為研究對象的研究數(shù)據(jù)表明，不需要同時加用奧沙利鉑。所以在服用抗EGFR抗體時沒有必要強(qiáng)制同時使用奧沙利鉑。但是在考慮貝伐單抗時，奧沙利鉑給藥似乎可以改善 RAS 野生型的 PFS，沒有必要去除奧沙利鉑。

在 RESPECT 研究中，含OX組的中位總生存期OS為 19.7 個月(95% CI：15.5-25.5)，不含OX組為 21.3 個月(95% CI：18.7-24.3)，風(fēng)險比1.058(95% CI：0.808-1.386)。Kaplan-Meier生存曲線兩組幾乎重疊，這提示，奧沙利鉑在一線治療中的附加作用與OS 無關(guān)。

關(guān)于緩解率，含OX組47.7%，不含OX組29.5%。這也符合預(yù)期，使用奧沙利鉑雖然縮小了腫瘤，提高了緩解率，但在PFS和OS上并無明顯意義。推測是由于持續(xù)治療所產(chǎn)生的不良反應(yīng)管理問題導(dǎo)致了停藥。

副作用方面，3/4級中性粒細(xì)胞減少多見于含OX組，2-4級非血液性毒性主要為惡心、腹瀉、乏力以及感覺神經(jīng)病變，也較多見于含OX組。這是一個預(yù)期的結(jié)果，是不添加奧沙利鉑的好處之一。隨著時間的推移，奧沙利鉑誘導(dǎo)的麻木也會出現(xiàn)。含OX組的患者生活質(zhì)量也將會隨著時間的推移而惡化。

總體來說，奧沙利鉑并不是所有老年晚期結(jié)直腸癌都需要的，沒有必要強(qiáng)行將其納入一線治療。但是，從亞組分析的結(jié)果來看，將奧沙利鉑用于RAS野生型中的治療中可能會更好。反之，RAS突變患者沒有必要強(qiáng)行加入奧沙利鉑，此結(jié)果會影響日常診療。OS亞組分析結(jié)果尚未公布，還有必要繼續(xù)關(guān)注。@推薦：RAS 野生型可考慮加入奧沙利鉑

②【CheckMate 9X8-II/III期試驗(yàn)】結(jié)果：

mFOLFOX6+貝伐單抗的一線治療時加入納武利尤單抗，并沒有顯著延長無進(jìn)展生存期(PFS)。

《試驗(yàn)方法》

CheckMate 9X8 試驗(yàn)將受試者隨機(jī)分為四組：未接受化療，未接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，接受納武利尤單抗+標(biāo)準(zhǔn)治療(mFOLFOX6 + 貝伐單抗)，僅接受標(biāo)準(zhǔn)治療(圖 1)。

《試驗(yàn)結(jié)果》

主要終點(diǎn)PFS沒有明顯差異。納武利尤單抗組合組中位PFS為11.9個月，標(biāo)準(zhǔn)治療組為11.9個月，風(fēng)險比為0.81(95% CI：0.53-1.23)，p=0.30(圖2)。 雖然這是一項陰性研究，但在12個月后，納武利尤單抗組合組的PFS率更高，15個月時PFS為45%和21.5%，18個月時PFS為28%和9%。這意味著標(biāo)準(zhǔn)治療中加入納武利尤單抗可能受益(存在長尾效應(yīng))。試驗(yàn)還在進(jìn)行，還有待進(jìn)一步研究。

③【JACCRO CC-16-II期試驗(yàn)】結(jié)果：

二線治療采用FOLFIRI+雷莫蘆單抗，對一線治療使用抗EGFR抗體+化療的RAS野生型有效。

《試驗(yàn)背景》

結(jié)直腸癌治療指南推薦：對于RAS野生型患者，雙藥+抗EGFR抗體作為一線治療，雙藥+血管生成抑制劑作為二線治療，血管生成抑制劑可以是貝伐單抗、雷莫蘆單抗或阿柏西普。但這并無前瞻性數(shù)據(jù)。而在JACCRO CC-16試驗(yàn)中，F(xiàn)OLFIRI +雷莫蘆單抗的結(jié)果在化療 + 抗 EGFR 抗體治療的 RAS 野生型結(jié)直腸癌中得到了積極評價。

《試驗(yàn)方法》

主要終點(diǎn)是 6 個月的PFS率，閾值為 30%，預(yù)期值為 45%。

試驗(yàn)入組基本條件包括： RAS 野生型，使用抗 EGFR 抗體進(jìn)行一線治療的患者。91 名受試者中的 96%是原發(fā)灶位于左側(cè)的患者。

《試驗(yàn)結(jié)果》

6 個月 PFS 率為 58.2%(90% CI：49.3-66.2)，達(dá)到了主要終點(diǎn)。中位 PFS 為 7.0 個月，這是一個相當(dāng)不錯的結(jié)果(圖 4)。不過，RAS野生型結(jié)直腸癌本來就預(yù)后良好，而且化療有效，符合預(yù)期結(jié)果。



《試驗(yàn)結(jié)論》

④【CIRCULATE-Japan項目- GALAXY 研究】結(jié)果：

術(shù)后血液循環(huán)腫瘤 DNA(ctDNA)監(jiān)測有助于患者選擇術(shù)后輔助治療的方案。

《研究背景》

已知結(jié)直腸癌術(shù)后血液循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)陽性患者復(fù)發(fā)風(fēng)險較高。日本啟動了以醫(yī)生為主導(dǎo)的全球最大規(guī)模國際聯(lián)合臨床試驗(yàn)-CIRCULTE-Japan，日本國內(nèi)外約150座設(shè)施參加了該研究。

*【CIRCULATE-Japan 項目】--日本國立研究開發(fā)法人國立癌癥研究中心東醫(yī)院，以接受結(jié)直腸癌外科治療的患者為對象，啟動的旨在通過檢測血中循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)的技術(shù)(液體活檢)實(shí)現(xiàn)癌癥精準(zhǔn)醫(yī)療的項目。

【研究代表】：日本國立癌癥研究中心東醫(yī)院消化道內(nèi)科長-吉野孝之

【實(shí)施時間】：研究時間：2020年4月1日~2030年3月31日

【目標(biāo)病例】：預(yù)定接受根治性手術(shù)治療的結(jié)腸/直腸癌(包括向其他器官遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者)

【目標(biāo)病例數(shù)量】：2,500例

【解析方法】：利用Natera公司的Signatera 篩查血中循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)

《研究方法》

研究對象為可進(jìn)行根治性切除手術(shù)，分期在2~4的結(jié)直腸癌患者。分別在術(shù)后4周、12周、24周，以及之后定期採血進(jìn)行液體活檢，以檢查ctDNA。

參與研究的1040 名患者中，術(shù)后 4 周ctDNA 呈陰性患者852 名，陽性患者188 名。主要終點(diǎn)為無病生存期(DFS)，所有患者(pstage 1~4)的風(fēng)險比為 10.9(95% CI：7.8~15.4)，p <0.001(圖 5)。提示術(shù)后4 周 ctDNA 陽性患者復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著增加。

《研究結(jié)果》

ctDNA變異性分析顯示，與4周時ctDNA陽性、12周時ctDNA陰性的患者相比，ctDNA持續(xù)陽性的患者DFS危險比為15.8(95%CI：5.7~44.2)，P<0.001(圖6)。結(jié)果表明，術(shù)后4周時的ctDNA和12周時的ctDNA可用于預(yù)測復(fù)發(fā)。

另外，該研究還對術(shù)后4 周時ctDNA 呈陽性的183 名在12 周時的ctDNA 信息進(jìn)行了分析。結(jié)果，術(shù)后接受輔助化療的患者中，有68%的人在 6 個月時ctDNA轉(zhuǎn)陰，而未接受術(shù)后輔助化療的患者為10%，風(fēng)險比為 9.3(95% CI：4.6-18.9),p <0.001 ,差異顯著。多變量分析提示，未接受術(shù)后輔助化療是復(fù)發(fā)的重要因素。

ctDNA 在術(shù)后4周時呈陽性時，如果沒有接受術(shù)后輔助治療，預(yù)后非常差。stage 4期患者的DFS風(fēng)險也顯著增加。stage 4期結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療是否獲益尚不明確，但是stage 4期肝轉(zhuǎn)移瘤切除后ctDNA陽性患者很快復(fù)發(fā)，因此術(shù)后輔助化療應(yīng)該納入標(biāo)準(zhǔn)治療。

《研究結(jié)論》

術(shù)后ctDNA監(jiān)測或可用來預(yù)測預(yù)后，幫助篩選有可能從標(biāo)準(zhǔn)治療方案中獲益的患者。