日本國立癌癥中心東病院肝膽胰內科主任三永修一博士

_ 癌癥惡液質的發(fā)病機制

_ 明確惡液質的診斷標準

_ 藥物療法可改善厭食癥和體重減輕

癌癥惡病質(亦稱惡液質)是癌癥最常見的并發(fā)癥之一，在晚期胃腸道癌和肺癌中頻發(fā)。主要癥狀是體重減輕，骨骼肌量減輕，食欲不振等，這會導致生活質量下降和預后不良。針對癌癥惡液質的標準療法還沒有確立，但隨著病狀分析能力的提高，治療方法的開發(fā)越來越活躍。日本就醫(yī)網探訪了日本國家癌癥中心東病院的肝膽胰主任光永修一先生。

明確癌癥惡液質的發(fā)病機制

癌癥惡病質的定義：“在正常營養(yǎng)支持下無法完全恢復機體狀態(tài)，陷入晚期功能性障礙，骨骼肌量持續(xù)下降的多因素綜合征。”

目前，惡液質的原因尚未完全解析，但最近的研究逐漸揭示了惡液質的全貌。惡液質的原因之一是由癌細胞分泌的生物活性物質(細胞因子)引起的。細胞因子在免疫系統中本身起到信息傳遞的作用，協助免疫細胞抵御外部敵人(細菌、病毒、癌細胞)。但是，癌癥患者體內可能會分泌過多的細胞因子。當體內過多分泌IL-1(白介素)、IL-6和TNF-α(腫瘤壞死因子)等炎性細胞因子時，可能引起全身性炎癥反應，同時降解蛋白質和脂肪骨骼肌等肌肉由蛋白質組成，被逐步降解后肌肉量逐漸減少，患者日漸消瘦。

癌癥惡液質的典型癥狀表現為：體重減輕，骨骼肌質量減少和食欲不振，并伴有疲勞，疼痛，焦慮和抑郁。惡液質進一步加重后，抗癌藥物的療效降低，副作用增加，不得不中斷抗癌治療(圖1)。惡液質及其發(fā)展都影響患者的生活質量和預后。任何種類的癌癥都有可能并發(fā)惡液質，其中胃癌、大腸癌、胰腺癌的發(fā)癥頻率最高。

癌癥惡液質的確切機制尚未明確，但正在逐步了解。近期的研究數據發(fā)現，惡液質開始于癌癥患者的脂質代謝紊亂，然后進入蛋白質被降解的過程，隨著今后對惡液質機理的進一步發(fā)現，將開發(fā)出針對它的治療方法。惡液質是促使預后惡化的重要因素，通過控制惡液質，我們有可能全面改善癌癥患者的臨床效果。

明確的診斷標準

那么，如何在日常臨床實踐中診斷癌癥惡液質呢?我們早就對癌癥惡液質狀態(tài)有了認知，但尚無明確的診斷標準。因此，在臨床工作中醫(yī)生們只能根據經驗判斷患者的病理狀態(tài)。

2011年曾經達成過國際共識，制定了診斷標準。EPCRC(EuropeanPalliative Care Research Collaborative：歐洲姑息治療研究合作組織)發(fā)布了指南，是目前全球的診斷標準。

該指南將惡液質分為三個階段：“前惡液質”，“惡液質”和“難治性惡液質”，并提倡以下診斷標準。

1. 在過去的六個月中，體重減輕了5%以上

2. 體重減輕了2%以上且BMI(Body Mass Index)小于

3. 20體重減輕了2%以上且骨骼肌量下降

如果滿足這三個條件中的任何一個，并伴有經口攝取營養(yǎng)障礙或全身性炎癥的，則可診斷為惡液質(圖2)。

通過國際共識已經明確了診斷標準是人類的進步，但在臨床診斷上僅憑這個標準還遠遠不夠。

癌癥患者受到治療藥物的副作用影響等，多有體重下降的。如果說過去6個月體重減少5%的，大多數患者都可能屬于惡液質。實際臨床診斷中，除了使用EPCRC標準外，還須參考Evans分類，才能為癌癥患者做惡液質診斷。

Evans分類認為，在食欲不振，疲乏，生化指標異常(炎癥反應，白蛋白水平，貧血)，骨骼肌量下降，肌力下降的5項中，滿足3項，再加上體重減少即可診斷為惡液質。

比如只有體重下降，而沒有炎癥反應和貧血，則不能診斷為惡液質，需要考慮其他原因。EPCRC標準過于，需要參考Evans分類才能做出準確診斷。

骨骼肌的測量是診斷癌癥惡液質診斷的另一個重要方法。目前認為雙能X射線吸收法(DEXA)是金標準。DEXA被廣泛用于診斷骨質疏松癥，但設備并不普及，并且長期跟蹤測量不易。因此，一個比較有前途的替代方法是拍攝CT，判斷腰椎第3層的骨骼肌量是否減少。

骨骼肌量是診斷惡液質的重要指標，但該設備是瓶頸，在癌癥治療過程中，多數人定期拍攝CT，如果根據影像同時測量骨骼肌量就方便很多了。

圖2. EPCRC癌癥惡液質分期

圖3. WHO發(fā)布體征評分ZPS標準

藥物療法可改善厭食癥和減輕體重

癌癥惡液質的治療。不幸的是，針對惡液質尚不存在標準的治療方法。然而，隨著解析病理生理學的研究發(fā)展，正在推進開發(fā)治療方法的開發(fā)。

一種有前途的藥物是作用于胃饑餓素受體的“anamorelin”(日本小野制藥2019年7月)。Ghrelin(胃饑餓素)是一種內源性激素，從胃中分泌并促進食欲。除了增進食欲外，它還具有抗炎、抑制肌肉蛋白質分解、增加脂肪堆積的作用。Anamorelin的作用類似于ghrelin。

Anamorelin的臨床Ⅲ期試驗已經完成。174名患有不可切除的非小細胞肺癌患者出現惡病質癥狀。將他們?yōu)榘参縿┙M和Anamorelin組進行測試。結果，在Anamorelin組中，LBM(骨骼肌指數)和體重增加，并且食欲增加。

一項針對胃腸道癌的開放試驗顯示大多數接受Anamorelin的患者骨骼肌質量增加，食欲得到改善。

截止目前，從來沒有一種藥物可以增強癌癥惡病質患者的食欲。在這種情況下，Anamorelin顯著改善了厭食癥和體重減輕。這是非常有影響的結果。

但是盡管骨骼肌質量和體重增加了，步行6分鐘等身體功能是否得到改善。骨骼肌質量和體重增加的臨床意義仍然是要解決的課題。

營養(yǎng)療法和運動療法也被列為癌癥惡病質治療的選擇。