P53基因是最著名的抑癌基因;在超過(guò)60-70%，甚至更高比例的實(shí)體瘤患者中，該基因均為突變型。此外，在正常細(xì)胞中，正常P53基因合成的正常P53蛋白質(zhì)，其實(shí)是很少的;而在癌細(xì)胞中，突變以后的P53基因，會(huì)合成大量的功能異常的P53蛋白質(zhì)。

正因?yàn)槿绱耍蟼€(gè)世紀(jì)七八十年代，科學(xué)家剛剛發(fā)現(xiàn)這個(gè)基因的時(shí)候，還鬧了一個(gè)笑話。因?yàn)椋瑥哪[瘤組織中能觀察和檢測(cè)到的，大部分其實(shí)是已經(jīng)突變以后的P53基因、已經(jīng)變異以后的異常P53蛋白質(zhì)，科學(xué)家就想當(dāng)然的以為這是“正常的”、“本來(lái)樣子”，因此還把這個(gè)基因一開(kāi)始當(dāng)成了癌基因。這個(gè)錯(cuò)誤一度維持了近十年，直到約翰霍普金斯大學(xué)和麻省理工大學(xué)的教授聯(lián)手才“撥亂反正”，糾正了這個(gè)錯(cuò)誤。

通俗的說(shuō)，P53就像我們體內(nèi)的公安局與檢察院，它扎根在我們的每一個(gè)細(xì)胞中，一旦發(fā)現(xiàn)某個(gè)細(xì)胞有“變壞”的企圖，P53就會(huì)被激活，自己毀滅掉自己。??一旦P53基因本身出現(xiàn)突變，監(jiān)督的任務(wù)自然無(wú)法完成，癌癥的發(fā)生幾率也就大大提高了。??而P53腫瘤疫苗，就是通過(guò)P53基因突變的靶點(diǎn)，來(lái)對(duì)腫瘤進(jìn)行治療。P53突變?cè)诟鞣N類(lèi)型的腫瘤中廣泛存在，一度被認(rèn)為治愈腫瘤最大的希望。??

P53腫瘤疫苗+PD-1抑制劑，兩大威力巨大的抗癌武器結(jié)合在一起會(huì)產(chǎn)生怎樣的反映? ?一位晚期惡性腫瘤患者，經(jīng)過(guò)8年抗戰(zhàn)，嘗試了10種藥物，最終腫瘤爆發(fā)進(jìn)展，全身50%的皮膚出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移，醫(yī)生也沒(méi)有方案了;通過(guò)全新的免疫聯(lián)合療法，2個(gè)月之后，皮膚轉(zhuǎn)移瘤全部消失。

這位患者使用的免疫聯(lián)合療法，包括兩種藥物：??一是靶向P53基因的腫瘤疫苗。悲催的是，經(jīng)過(guò)幾十年的探索，還沒(méi)有靶向藥能克服它。不過(guò)，在這個(gè)臨床試驗(yàn)中，醫(yī)生給她用的是靶向P53基因的疫苗——p53MVA，表達(dá)在一種基因改造過(guò)的牛痘病毒里面，可以激發(fā)患者的免疫反應(yīng)。關(guān)于腫瘤疫苗，可以參考：

二是PD-1抗體。PD-1抗體藥物是這幾年腫瘤治療領(lǐng)域最大的突破，有效率高，副作用小，患者還可能實(shí)現(xiàn)臨床治愈，徹底改變了很多腫瘤的治療格局，參考：

具體來(lái)看看這位患者的治療歷程。患者今年69歲，得了三陰乳腺癌，晚期。可能有些人覺(jué)得乳腺癌不可怕，經(jīng)常聽(tīng)到乳腺癌治愈的例子。但是，三陰乳腺癌很特殊，并沒(méi)有好的治療藥物，只能靠化療，晚期患者的中位生存期只有13.3個(gè)月。??2008年的秋天，患者確診三陰乳腺癌。之后進(jìn)行了多西他賽+環(huán)磷酰胺的新輔助化療，并于2009年6月，進(jìn)行了乳房切除術(shù)，活檢發(fā)現(xiàn)了局部的淋巴結(jié)侵犯。2個(gè)月之后，發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯皮膚，進(jìn)行了卡鉑+吉西他濱的化療，一直維持了兩年。??2012年，患者發(fā)生了骨轉(zhuǎn)移，先后進(jìn)行了希羅達(dá)和紫杉醇化療，同時(shí)聯(lián)合地諾單抗+放療對(duì)付骨轉(zhuǎn)移，又撐了兩年!??2014-2016年，患者先后進(jìn)行了艾日布林、依沙比酮、脂質(zhì)體阿霉素和吉西他濱的化療，同時(shí)手術(shù)切除了腫瘤組織，進(jìn)行了Foundation One基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)了P53 D281E突變。又撐了三年!??到這里，患者已經(jīng)用完了所有針對(duì)三陰乳腺癌的治療藥物，沒(méi)有別的辦法了，只能進(jìn)行更冒險(xiǎn)的治療了。??2016年2月-6月，患者參加了新藥PHI-70的臨床試驗(yàn)，經(jīng)過(guò)一個(gè)療程的治療，腹瀉、惡心等副作用巨大，影像檢測(cè)確定腫瘤進(jìn)展，這個(gè)新藥對(duì)她無(wú)效。??

到這時(shí)候，患者全身腫瘤爆發(fā)進(jìn)展，大面積轉(zhuǎn)移，至少50%的皮膚都出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移瘤，并且侵犯淋巴管，還出現(xiàn)了嚴(yán)重的疼痛和皮膚瘙癢，患者的生活質(zhì)量很差，痛不欲生。主治醫(yī)生也確實(shí)看不下去了，對(duì)她進(jìn)行了姑息放療，減輕患者的痛苦，并且考慮臨終關(guān)懷。??2：全新免疫療法，2個(gè)月治療，皮膚轉(zhuǎn)移瘤完全消失!??2016年8月，一個(gè)偶然的機(jī)會(huì)，患者被推薦到美國(guó)希望之城國(guó)家癌癥中心，參加一個(gè)探索性的臨床試驗(yàn)，使用靶向P53基因的腫瘤疫苗聯(lián)合PD-1抗體。??具體的試驗(yàn)方案是：PD-1抗體Keytruda和P53疫苗聯(lián)合使用三次，三周一次;然后PD-1抗體單藥，3周一次，使用四次。具體如下：

經(jīng)過(guò)近2個(gè)月的治療，患者的身體狀態(tài)幾乎恢復(fù)正常，皮膚轉(zhuǎn)移瘤也幾乎完全消失，再次進(jìn)行皮膚活檢，確認(rèn)轉(zhuǎn)移瘤消失了;影像結(jié)果顯示，患者的部分淋巴結(jié)和骨轉(zhuǎn)移病灶也有部分縮小。??所以，積極的嘗試給這位“抗癌英雄”又帶來(lái)了一次戰(zhàn)勝癌魔機(jī)會(huì)。隨后，臨床醫(yī)生對(duì)這位患者進(jìn)行積極的隨訪，雖然在第33周的時(shí)候，皮膚腫瘤有復(fù)發(fā)的痕跡，患者的狀態(tài)依舊很好，后續(xù)還會(huì)繼續(xù)接受PD-1抗體治療。??看到如此神奇的療效，患者的主治醫(yī)生也非常的興奮，他發(fā)現(xiàn)：通過(guò)聯(lián)合治療，患者血液中針對(duì)P53基因的特異性CD8細(xì)胞增加了好多倍，在第九周的時(shí)候達(dá)到了峰值，剛好這時(shí)候患者的皮膚轉(zhuǎn)移瘤完全消失。具體如下：

據(jù)了解，在這個(gè)臨床試驗(yàn)中，還有一位三陰乳腺癌和一位頭頸鱗癌患者也有不錯(cuò)的效果，患者的腫瘤已經(jīng)穩(wěn)定了6-7個(gè)月。

注意，這位患者同時(shí)使用了兩種藥物：P53癌癥疫苗和PD-1抗體。嚴(yán)格來(lái)說(shuō)，我們并不能確定如此神奇的療效是聯(lián)合用藥造成的，也有可能是單獨(dú)一個(gè)藥物造成的，我們還需要更多的臨床數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)。??不過(guò)，從原理上來(lái)說(shuō)，特異性腫瘤疫苗激發(fā)患者的免疫反應(yīng)，PD-1抗體可以最大化的提高患者的免疫反應(yīng)，這兩種藥物配合，有非常值得期待的前景。