2022 年12月，在日本膽管學(xué)會舉行的膽管癌講座上，來自日本QST醫(yī)院(原國立放射線科學(xué)研究所)的若月優(yōu)博士介紹了“肝內(nèi)膽管癌的重離子治療”。日本就醫(yī)網(wǎng)將講座內(nèi)容整理出來分享給有需要的朋友們。

重離子治療特點：高劑量聚集以提高生物效應(yīng)

手術(shù)、化療和放療被稱為癌癥治療的三大支柱，并且這三大支柱中的每一個都在進化。例如，減輕患者負擔(dān)的微創(chuàng)手術(shù)-達芬奇的機器人手術(shù)、化療中的分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑，放療中的重離子治療等等。

放療機械的精度已經(jīng)很高，即使是傳統(tǒng)的X射線治療也已經(jīng)達到了劑量濃度極高的程度。而重離子放療除了高劑量濃度之外，還結(jié)合了另外1個特點：提高了攻擊癌細胞的能力及放射生物學(xué)效應(yīng)。

從劑量分布來看，當(dāng)用普通X射線治療時，大量輻射會聚集于病灶并穿透病灶。而重離子束可以在某一深度停止。不僅減少了射線在病灶前的聚集，將射線聚集于病灶，而且射線幾乎不會穿透到病灶后方。目前使用X射線進行的高精度放射治療是通過從各個方向施加輻射來集中劑量的方法。

下圖是肝細胞癌放射治療的一個例子。左邊的劑量分布圖顯示了立體定向體部放療(SBRT)的治療情況，從七個不同的方向?qū)Ω闻K中的癌病灶進行集中輻射，使非常高劑量的輻射集中在病灶。但這有一個缺點：輻射是從不同的方向發(fā)出的，這導(dǎo)致少量的輻射會散布在周圍。

而重離子放療利用重離子束的停止特性，可以僅從兩個方向?qū)Σ∽儏^(qū)域施加高劑量的放射線，可以在幾乎沒有損傷的情況下對正常肝臟進行治療。這就是重離子治療的主要特征之一。

放射療法可以通過斷裂DNA雙鏈來殺死癌細胞。普通射線只能一條一條地破壞DNA鏈，而重離子束中的碳離子束可以輕松同時切割雙鏈，治療效果比X射線高出兩到三倍。

由于重離子放射治療比傳統(tǒng)的X射線具有更高的劑量聚集性，因此更安全、更有效。具有前景廣闊、適合短期治療的特點，并且能夠用于普通X射線和質(zhì)子線難以起效的癌癥。

日本重離子治療的歷史和成績

1977年，美國勞倫斯伯克利國家實驗室在世界上首次進行了重離子放射治療。當(dāng)時CT、MRI等影像診斷技術(shù)尚未普及，無法進行精準(zhǔn)治療。15年里只進行了400例治療。從那以后，美國就停止了重離子治療，再沒有使用過。而日本在勞倫斯伯克利國家實驗室的治療一結(jié)束就開始重離子治療。這項技術(shù)在日本得到了蓬勃發(fā)展。

上圖是日本重離子治療的歷史，黑字代表的是QST醫(yī)院(原國立放射線科學(xué)研究所：NIRS)，藍字表示其他醫(yī)療結(jié)構(gòu)。1988年日本開始建造醫(yī)用加速器(HIMAC)，1994年開始重離子放射治療的臨床試驗。大約10年后，臨床試驗的結(jié)果得到認可，從2003年開始重離子治療被納入先進醫(yī)療，骨和軟組織腫瘤自2016年起納入保險范圍，頭頸部腫瘤和前列腺癌自2018年納入保險范圍. 2022年春季，肝細胞癌、肝內(nèi)膽管癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)、宮頸腺癌也被納入醫(yī)保范圍。

目前在日本有7個醫(yī)療機構(gòu)和設(shè)施在進行重離子放射治療。全世界共有14個，歐洲只有4個，中國只有3個。也就是說，世界上一半的重離子放射治療設(shè)施都在日本。在美國，由于勞倫斯伯克利的失敗經(jīng)驗，目前沒有提供治療的機構(gòu)和設(shè)施，但梅奧診所佛羅里達校區(qū)去年開始建造重離子設(shè)施。

在很多人的印象中，歐美國家在尖端醫(yī)療方面更先進。但在重離子治療領(lǐng)域上，日本才是處于世界領(lǐng)先地位的。

從QST醫(yī)院每年的收治人數(shù)變化來看，自1994年開始收治以來，收治人數(shù)逐漸增加。到2022年3月，已經(jīng)收治14000多名病患。起初都是進行臨床試驗，之后向先進醫(yī)療、保險醫(yī)療過渡。去年，超過60%的患者接受了醫(yī)療保險覆蓋的重離子治療。2022年4月份以來，很多病種都納入了醫(yī)保范圍，目前約80%的收治患者都在醫(yī)保范圍內(nèi)。

重離子治療肝內(nèi)膽管癌的成績

2022年4月，無法切除的肝內(nèi)膽管癌的重離子治療被納入(日本)保險范圍。

據(jù)日本厚生勞動省發(fā)布的統(tǒng)計數(shù)字顯示：85例接受重離子放療的肝內(nèi)膽管癌患者1年生存率為79%，2年生存率為47.6%，3年生存率為37.7%，中位生存時間為22.1個月。不良事件中，5例(5.9%)發(fā)生3級以上不良事件，膽管狹窄3例、胃出血、膽道出血5例。

而常規(guī)放療的肝內(nèi)膽管癌患者2年生存率為18.3%，中位生存時間為10.4個月。SBRT的2 年生存率為25.3%，中位生存時間為11.7個月。

這表明，重離子治療肝內(nèi)膽管癌具有顯著的療效。

肝內(nèi)膽管癌，如果可以通過手術(shù)切除，優(yōu)先建議切除。如果不能手術(shù)，以往化療是唯一的選擇。而如今，重離子放射治療是一種新的選擇。在QST醫(yī)院，肝內(nèi)膽管癌患者每日進行一次治療，一共進行4天。需要注意的是，重離子治療只是一種局部治療。而肝內(nèi)膽管癌很容易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此在使用重離子放射治療前，如果可能的話，治療前后建議進行化療。

至于副作用，暴露于重離子照射區(qū)域的部分會出現(xiàn)肝功能下降。與手術(shù)相比，肝功能的下降是輕度的，在極少數(shù)情況下可能會出現(xiàn)嚴重的肝損傷。還可能引起胃腸道損傷。當(dāng)重離子放射線以治愈癌癥所需的劑量照射到大腸、小腸和十二指腸時，可能會引發(fā)潰瘍和出血。因此，重離子治療的條件之一是照射部位需與胃腸道保持一定的距離。一旦出現(xiàn)此類癥狀，需要經(jīng)常使用內(nèi)窺鏡進行觀察。

照射部位附近的皮膚可能會變紅，但一個月左右就會好轉(zhuǎn)。接近肺部的治療可能導(dǎo)致肺炎、胸膜炎或胸腔積液。這種情況很少見，即使出現(xiàn)也通常會在大約一年的時間內(nèi)緩慢改善。如果病灶靠近肋骨，照射可能會引發(fā)肋骨骨折。通常發(fā)生在照射后6個月~2年的時間里，有疼痛感。但服用止痛藥觀察半年左右的時間，骨折處閉合，疼痛消失。

下面這個肝內(nèi)膽管癌的病例進行了4次 共60 Gy的重離子照射，病灶得到了大范圍的治療。由于癌細胞可能發(fā)生較廣泛的轉(zhuǎn)移，原則上需要照射約1cm的范圍。在某些情況下，可能會沿膽管照射2cm的范圍。右邊的圖像是治療3個月后，病灶仍然存在。重離子束的一個特點是病灶變化緩慢，所以通常三個月后仍可見病灶。周圍的黑色部分是照射范圍，正在逐步變黑。這部分的癌細胞基本已經(jīng)沒有了功能。一年后，像斑點似的病灶仍然存在，但它們明顯縮小了。從開始治療到現(xiàn)在快3年，患者一直沒有復(fù)發(fā)。

再介紹一例橫跨肝臟兩葉的17 cm的巨大肝細胞癌。手術(shù)難度大，進行長時間的化療后病灶大小并沒有變化。在QST醫(yī)院，醫(yī)生對覆蓋肝臟三分之二的非常大的區(qū)域施加了4次共計60 Gy 的照射。從開始治療到現(xiàn)在已經(jīng)過去了半年，患者沒有出現(xiàn)肝功能異常。

QST醫(yī)院重離子治療肝內(nèi)膽管癌的條件

首先，病灶必須是無法切除的。

如果可以手術(shù)切除，醫(yī)院會將患者轉(zhuǎn)診到其他醫(yī)院。不僅是肝內(nèi)膽管癌，還有肝細胞癌的治療，QST醫(yī)院將與千葉大學(xué)消化內(nèi)科和肝膽胰外科共同討論以確定最終的治療方針。

其次，包括并發(fā)癥在內(nèi)，沒有肝外病變。

有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移者不適用。因此，重離子治療不適用于肝門部膽管癌、肝外膽管癌以及遠端膽管癌。對于肝門部膽管癌，如果病變僅位于肝內(nèi)，有可能進行治療。

第三，預(yù)測治療后可確保肝功能。

如果病灶與胃腸道完全接觸，如上所述治療會變得非常棘手。可能的話病灶距離胃腸道1cm，至少5mm才能進行重離子治療。不過，現(xiàn)在有了插入墊片等新方法，即使病灶接觸到胃腸道也有可能進行治療。

重離子放射治療之所以沒有普及的原因之一是設(shè)備非常龐大且昂貴。而日本國內(nèi)目前只有7家機構(gòu)能夠?qū)嵤┲仉x子治療，還不能夠滿足治療需求。所以我們目前正在開發(fā)一種稱為“量子手術(shù)刀”的新治療設(shè)備。尺寸大約為普通重離子設(shè)備的1/40。如果能夠開發(fā)成功，日本將能夠普及重離子治療。

QST醫(yī)院在進行靶向同位素治療和免疫治療與重離子治療相結(jié)合治療的研究和開發(fā)，以建立一個真正理想的多學(xué)科治療。目前，重離子放射治療還無法對已發(fā)生轉(zhuǎn)移的病灶進行治療，但通過與新療法相結(jié)合，仍有可能繼續(xù)擴大治療適應(yīng)癥。