美國(guó)杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員公布了國(guó)際聯(lián)合 I/II 期單臂開(kāi)放試驗(yàn)“CodeBreaK 100”的研究結(jié)果：Sotrasib 在既往接受過(guò)治療的晚期KRAS p.G12C 突變陽(yáng)性胰腺癌患者中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性和安全性。該結(jié)果發(fā)表于2022年12月21日的NEJM雜志(新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志)。

*《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(英語(yǔ)：The New England Journal of Medicine;簡(jiǎn)稱(chēng) NEJM)是由美國(guó)麻省醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)所出版的同行評(píng)審性質(zhì)之醫(yī)學(xué)期刊，是目前全世界最受歡迎及廣受閱讀的同儕審閱性質(zhì)的綜合性醫(yī)學(xué)期刊。它與另外三份國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》(The Lancet)、《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》(Journal of the American Medical Association)、《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》(British Medical Journal)被認(rèn)可為“國(guó)際四大醫(yī)學(xué)期刊”。

通用名：Sotrasib

商品名：Lumakras

中文名：索托拉西布

代號(hào)：AMG510

藥物類(lèi)型：小分子靶向藥

靶點(diǎn)：KRAS

適用癥：肺癌

索托拉西布(AMG510)是一個(gè)針對(duì)KRAS G12C(KRAS突變中最常見(jiàn)的突變類(lèi)型之一)研發(fā)的靶向藥。于2021年5月經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于 KRAS p.G12C 突變陽(yáng)性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，且之前至少接受過(guò)一次全身治療。

【試驗(yàn)背景】

約90%的胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)患者的腫瘤中帶有KRAS基因突變，其中檢測(cè)到KRAS G12C突變的患者約占1%-2%。目前還沒(méi)有批準(zhǔn)針對(duì)KRAS G12C突變型胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)患者的靶向治療。

【試驗(yàn)信息】

在全球開(kāi)放標(biāo)簽的I/II期CodeBreaK 100試驗(yàn)中，研究人員著手于研究索托拉西布(sotorasib)在 KRAS G12C突變的晚期實(shí)體瘤患者中的應(yīng)用。

該試驗(yàn)的招募要求為：患有攜帶KRAS p.G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌，并且之前接受過(guò)一次或多次系統(tǒng)治療的患者，或者是對(duì)現(xiàn)有療法不耐受/不符合要求的患者。

試驗(yàn)分為兩個(gè)階段。在劑量遞增和擴(kuò)展的第一階段，12名患者接受該藥物，直到疾病進(jìn)展或研究結(jié)束。該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是安全性和耐受性，次要終點(diǎn)包括藥代動(dòng)力學(xué)、客觀緩解率(ORR)、緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)、疾病控制率(DCR)、無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)以及疾病穩(wěn)定持續(xù)時(shí)間。

研究的第二階段是對(duì)26名患者進(jìn)行藥物評(píng)估。該階段試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是按照盲法獨(dú)立中心審查(BICR)和實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST v1criteria)得到客觀緩解率(ORR)，關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)、疾病控制率(DCR)、無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)、顯效時(shí)間(TTR)和安全性。

【試驗(yàn)結(jié)果】

ORR 21%，PFS 4 個(gè)月，OS 6.9 個(gè)月，治療相關(guān)不良事件發(fā)生率 42%

2019年7月~2021年1月期間，共有38名患者(12名I期患者，26名II期患者)在7個(gè)國(guó)家的25個(gè)中心入組，均接受每日單次sotrasib 960 mg口服給藥。所有患者的中位年齡為65.5歲(范圍45-81歲)，其中76.3%(29名)的患者為男性，7.9%的患者在最初診斷時(shí)為I期，28.9%的患者為II期，7.9%的患者為III期，55.3%為IV期。入組時(shí)均有轉(zhuǎn)移性疾病。

38 名患者中有 8 名(21%，95% CI：10-37)證實(shí)了 BICR 的客觀緩解。所有 8 名患者均有部分緩解，沒(méi)有人完全緩解。

中位無(wú)進(jìn)展生存期PFS 為 4.0 個(gè)月(95% CI：2.8-5.6)，

中位總生存期OS 為 6.9 個(gè)月(95% CI：5.0-9.1)，

中位隨訪時(shí)間為 16.8 個(gè)月(95% CI：9.5~)。

發(fā)生與治療相關(guān)的不良事件有16例(42%)，其中6例(16%)為3級(jí)事件。主要的3級(jí)治療相關(guān)不良事件是腹瀉和疲勞(各2例[5%])。沒(méi)有發(fā)生4級(jí)或以上的治療相關(guān)不良事件、死亡或治療中斷。

【試驗(yàn)結(jié)論】

sotrasib在既往接受過(guò)治療的KRAS G12C突變胰腺癌患者中的安全性和有效性得以明確。