在晚期膽管癌中，分子靶向藥物如FGFR抑制劑(成纖維細(xì)胞生長因子受體)和IDH1(異檸檬酸脫氫酶1)抑制劑，以及針對HER2和BRCA1/2靶點(diǎn)的藥物正在開發(fā)中。FGFR抑制劑培米替尼于去年已被批準(zhǔn)用于經(jīng)治的FGFR2融合基因陽性膽管癌。除了跨癌種使用外，最近有報(bào)道稱，癌癥免疫治療藥物與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合使用，作為晚期膽管癌的一線治療，也有效。

在2月份舉行的第19屆日本臨床腫瘤學(xué)會(huì)(JSMO 2022) "膽道癌分子靶向治療的現(xiàn)狀和未來展望 "研討會(huì)上，日本和海外研究人員解說了日本引入FGFR抑制劑的膽道癌治療現(xiàn)狀，IDH1抑制劑等分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的發(fā)展?fàn)顩r，以及FGFR和IDH1抑制劑的耐藥情況。

@FGFR抑制劑-培米替尼用于膽管癌2線治療

在修訂后的第三版《膽管癌治療指南》(2019年)中，推薦吉西他濱+順鉑(GC方案)，吉西他濱+S-1(GS方案)，吉西他濱+順鉑+S-1(GCS方案)作為不可切除膽管癌的一線化療的標(biāo)準(zhǔn)治療(推薦1，A級)。 對于二線化療，建議在GC方案后使用氟嘧啶類抗癌藥物。 繼2021年3月批準(zhǔn)FGFR抑制劑培米替尼用于治療經(jīng)治的FGFR2融合基因陽性的晚期膽管癌后，培米替尼也被列入了指南。

日本神奈川縣立癌癥中心消化內(nèi)科/新療法開發(fā)支援中心的上野誠教授作了題為 "日本FGFR抑制劑開發(fā)的現(xiàn)狀和前景 "的報(bào)告，提到了培米替尼的臨床療效和副作用以及FGFR2融合基因測試的時(shí)機(jī)。

基因組分析顯示，TP53，BRCA1/2，PIK3CA突變在膽管癌中很常見，而FGFR2融合基因，IDH1/2，BAP1突變則在肝內(nèi)膽管癌中很常見(Nakamura H, et al. Nat Genet 2015;47:1003-1010)。 FGFR2融合基因被認(rèn)為是通過形成FGFR2融合蛋白的二聚體和激活FGFR信號通路，在癌癥的發(fā)展和進(jìn)展中發(fā)揮作用，而與配體無關(guān)。

據(jù)報(bào)道，根據(jù)膽管癌的手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行的分析(Arai Y, et al. Hepatology 2014; 59: 1427-1434)顯示，日本人中FGFR2融合基因在肝內(nèi)膽管癌中的發(fā)生率為13.6%(66例中有9例)，而在肝外膽管癌中的發(fā)生率不高。

在一項(xiàng)針對日本膽道癌患者的多中心前瞻性PRELUDE研究中，455名晚期或復(fù)發(fā)性膽管癌患者被納入其中，F(xiàn)ISH顯示肝內(nèi)膽管癌的7.7%(272例中有21例)和肝門區(qū)膽管癌的4.8%(83例中有4例)存在FGFR2融合基因。 所有21例FGFR2融合基因陽性肝內(nèi)膽管癌都是腫塊型。 FISH和RNA測序顯示，7.4%(272例中20例)的肝內(nèi)膽管癌和3.6%(83例中3例)肝門區(qū)膽管癌中存在FGFR2融合基因。在臨床病理學(xué)上，F(xiàn)GFR2融合基因在65歲以下，肝炎(HCV抗體陽性和/或HBs抗原陽性)的患者中更為常見(Maruki Y, et al. J Gastroenterol. 2021)。

FGFR抑制劑培米替尼是一種針對FGFR1-3并抑制FGFR酪氨酸激酶活性的小分子，通過抑制FGFR2融合蛋白和其他蛋白的磷酸化以及下游信號傳導(dǎo)來發(fā)揮其抗腫瘤作用。 在日本，培米替尼于2021年3月被批準(zhǔn)用于治療 "化療無法控制，F(xiàn)GFR2融合基因陽性的不可治愈性切除的膽道癌"。 這是基于包括日本在內(nèi)的國際2期FIGHT-202研究和國內(nèi)1期晚期實(shí)體腫瘤研究的結(jié)果。

FIGHT-202試驗(yàn)：既往接受至少1線治療后出現(xiàn)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者，每天接受培米加替尼13.5毫克，為期兩周，休息一周。 該研究分為三個(gè)隊(duì)列：隊(duì)列A(FGFR2基因融合或重組的患者)、隊(duì)列B(其他FGF/FGFR基因異常的患者)和隊(duì)列C(無FGF/FGFR基因異常的患者)。 主要終點(diǎn)是隊(duì)列A中經(jīng)獨(dú)立評審委員會(huì)評估的客觀緩解率(ORR)。

這導(dǎo)致主要分析中隊(duì)列A(107名患者)的ORR為35.5%(95%CI：26.5-45.4)，3名患者(2.8%)完全緩解(CR)。 疾病控制率(DCR)為82.2%，中位反應(yīng)時(shí)間(DOR)為7.5個(gè)月;中位PFS為6.9個(gè)月(95%置信區(qū)間：6.2-9.6)，中位OS為21.1個(gè)月(95%置信區(qū)間：14.8-NE)(Abou-Alfa GK，等。Oncol. 2020; 21:671-684)。 上野誠教授解釋說，在隊(duì)列A中按以前的治療次數(shù)進(jìn)行的亞組分析中，ORR為30.8%，即使是在后線(以前有三次或更多的治療)，這也是一個(gè)好結(jié)果。

FIGHT-202試驗(yàn)的最新結(jié)果在2022年JSMO會(huì)議上公布，隊(duì)列A(108名患者)的ORR上升到37.0%(95%CI：27.9-46.9)，4名患者獲得CR(3.7%)，82.4%獲得DCR，中位數(shù)DOR為8.1個(gè)月 中位數(shù)PFS為7 .0個(gè)月(95%置信區(qū)間：6.1-10.5)，中位OS為17.5個(gè)月(95%置信區(qū)間：14.4-22.9)(Ueno M, et al. JSMO 2022)。

雖然該試驗(yàn)不是一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，也不是為了比較隊(duì)列，但隊(duì)列A的PFS最好，隊(duì)列B的PFS中位數(shù)為2.1個(gè)月，隊(duì)列C為1.7個(gè)月。OS結(jié)果類似，隊(duì)列A 最好，隊(duì)列B的中位OS為6.7個(gè)月，隊(duì)列C是4.0個(gè)月。

@培米替尼的副作用對策以及FGFR2融合基因檢測的時(shí)機(jī)

培米替尼的不良事件：隊(duì)列A的50%以上出現(xiàn)高磷血癥，脫發(fā)，腹瀉，其次是疲勞、惡心、味覺障礙和口腔炎癥，以及便秘，食欲下降，口干，嘔吐，眼干和關(guān)節(jié)痛。最常見的3級或以上不良事件是口腔炎癥(8.3%)和關(guān)節(jié)痛(6.5%)。

特異性不良事件為視網(wǎng)膜脫落(A組107名患者中的1.9%)。對此，上野誠教授表示，當(dāng)發(fā)覺出現(xiàn)飛蚊癥，視野缺損，畏光和視力下降等癥狀時(shí)，應(yīng)采取適措施，比如進(jìn)行眼科檢查，停止用藥等。視網(wǎng)膜脫落是可以恢復(fù)的，但要及早發(fā)現(xiàn)，重癥可能難以恢復(fù)。由于癥狀的多樣性很難被發(fā)現(xiàn)，建議每兩~三個(gè)月定期檢查眼睛。

關(guān)于高磷血癥(53.3%)，在培米替尼治療期間應(yīng)定期測量血清磷水平，必要時(shí)應(yīng)考慮限制磷飲食，使用治療高磷血癥的藥物。

對于指甲疾病(44.9%)，如果觀察到3級及以上損傷，應(yīng)停用培米替尼，在恢復(fù)到1級后恢復(fù)使用藥物并逐漸減少劑量。

對于手足綜合征(掌跖紅斑感覺障礙綜合征：≥10%的病人)，同樣適用以上處理原則。如觀察到3級損傷則停藥，恢復(fù)到1級后再一步步減量以恢復(fù)用藥。然而，"這種不良事件降低了病人的生活質(zhì)量，恢復(fù)起來并不容易"。

上野誠教授表示，在治療膽道癌方面，培米替尼的用藥存在幾個(gè)問題。首先，使用培米替尼需要檢測FGFR2融合基因。但是，如果用于檢測的切片標(biāo)本時(shí)間過久，那么標(biāo)本的質(zhì)量就是一個(gè)問題。在晚期癌癥中，由于可用的標(biāo)本數(shù)量少，就存在著是選擇基于組織的檢測還是基于血液的液體活檢問題。

另外，他還指出，鑒于膽道癌的預(yù)后不佳，在標(biāo)準(zhǔn)化療結(jié)束后的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行癌癥基因組分析測試可能很困難。因此可以在更早的階段進(jìn)行測試。根據(jù)上野博士提出的治療算法，對于可切除的病例，應(yīng)在診斷時(shí)對活檢標(biāo)本或手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行FGFR2融合基因檢測;對于不可切除的病例，應(yīng)在一線治療開始之前或之后不久進(jìn)行檢測。如果確認(rèn)FGFR2融合基因?yàn)殛栃裕瑧?yīng)給予培米替尼進(jìn)行二線治療。

@ FGFR基因以外相關(guān)分子靶向藥物的臨床試驗(yàn)

日本國家癌癥中心中央醫(yī)院肝膽胰醫(yī)學(xué)部/罕見癌癥中心的森実千種教授介紹了日本和國外的膽道癌分子靶向藥物的發(fā)展?fàn)顩r。

日本2019年批準(zhǔn) FoundationOne CDx和OncoGuide NCC OncoPanel系統(tǒng)，2021年批準(zhǔn)FoundationOne Liquid(液體)CDx為綜合癌癥基因組圖譜測試。 FoundationOne CDx被批準(zhǔn)作為培米替尼FGFR2融合基因陽性膽道癌的輔助診斷，還可以同時(shí)檢測NTRK1/2/3融合基因，微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性(MSI-H)和腫瘤基因突變水平(TMB-H)。

目前，用于MSI-H實(shí)體瘤和 TMB-H實(shí)體瘤的抗PD-1抗體帕博利珠單抗，用于NTRK1/2/3融合基因陽性實(shí)體瘤的恩曲替尼和拉羅替尼，可以在各器官系統(tǒng)使用。日本實(shí)際臨床數(shù)據(jù)顯示，在膽道癌中，MSI-H在所有膽道癌中占比2.22%，在膽囊癌中約占1.50%(Akagi K, et al. Cancer Sci. 2021)。TMB-H的發(fā)生率則取決于TMB評分。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，在膽管癌中為4%，在膽囊癌中為5%。而NTRK1/2/3融合基因在膽道癌中的陽性率為0.75%。

膽道癌在國際癌癥基因組聯(lián)盟中被分為四個(gè)亞型(Cancer Discov. 2017)。 亞型1的特點(diǎn)是TP53和BRCA1/2突變率高，ERBB2擴(kuò)增在亞型1和2中很常見，亞型3的特點(diǎn)是免疫相關(guān)基因的表達(dá)，亞型4則是IDH1/2和FGFR的基因異常。 目前，針對FGFR和IDH1/2的治療藥物的開發(fā)正在緊張進(jìn)行中。

日本也在進(jìn)行FGFR抑制劑的III期試驗(yàn)。FIGHT-302(NCT03656536)是一項(xiàng)比較培米替尼與GC化療方案作為FGFR2基因重組膽道癌一線治療的試驗(yàn);FOENIX- CCA3(NCT04093362)是比較另一種FGFR抑制劑Futibatinib與GC化療方案的試驗(yàn)。 另外還有一種新型FGFR抑制劑E7090的II期試驗(yàn)也正在經(jīng)治患者中進(jìn)行。

對于IDH抑制劑，III期ClarIDHy試驗(yàn)比較了IDH1抑制劑ivosidenib與安慰劑在有IDH1突變和治療無效的膽管癌患者中的應(yīng)用。主要終點(diǎn)PFS明顯延長，中位數(shù)為2.7和1.4個(gè)月，危險(xiǎn)比為0.37(95%置信區(qū)間：0.25-0.54)，P<0.0001。OS危險(xiǎn)比為0.79(95%置信區(qū)間：0.56-1.12)。在使用等級保護(hù)結(jié)構(gòu)失效時(shí)間(RPSFT)方法調(diào)整安慰劑組的交叉情況后，結(jié)果是安慰劑組的中位OS為5.1個(gè)月，OS危險(xiǎn)比為0.49(95%置信區(qū)間：0.34-0.70)(Zhu AX, et al. JAMA Oncol. 2021)。不過ivosidenib目前在日本還沒有得到批準(zhǔn)。

對于有BRAF V600E突變的膽道癌，一項(xiàng)II期籃子試驗(yàn)(Lancet Oncol. 2020; 21(9):1234-1243)ROAR試驗(yàn)中顯示，BRAF抑制劑達(dá)拉非尼和MEK抑制劑曲美替尼聯(lián)合治療結(jié)果可喜。

此外，在SCRUM-Japan項(xiàng)目中，一項(xiàng)由研究者發(fā)起的2期HERB試驗(yàn)正在進(jìn)行。使用抗HER2抗體-藥物結(jié)合物曲妥珠單抗delxtecan(T-DXd，DS-8201a)治療HER2陽性的膽道癌。另外，PARP抑制劑尼拉帕利的II期NIR-B試驗(yàn)也正在BRCA1/2突變膽道癌，胰腺癌等胃腸道腫瘤和腹部惡性腫瘤患者中進(jìn)行。

在講座結(jié)束后的問答環(huán)節(jié)，有人提出了一個(gè)關(guān)于用FGFR抑制劑進(jìn)行一線治療的可能性的問題：一項(xiàng)比較GC化療方案和FGFR抑制劑的III期試驗(yàn)正在進(jìn)行中，如果獲得陽性結(jié)果，F(xiàn)GFR抑制劑將可能在未來作為一線治療。但篩選問題很重要，因?yàn)镹GS檢測很耗時(shí)，使用FGFR抑制劑作為一線治療就成了問題。 關(guān)于ClarIDHy試驗(yàn)，ivosidenib單藥效果不大，在日本，S-1用于二線治療。如果ivosidenib被批準(zhǔn)，將使用哪種治療方案，這也是一個(gè)問題。沒有對S-1和ivosidenib進(jìn)行比較的研究，S-1不錯(cuò)， ivosidenib已經(jīng)進(jìn)行了隨機(jī)試驗(yàn)，雖然它的副作用較少，但其單藥療效有限，所以聯(lián)合治療可能會(huì)成為未來的話題。