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多發(fā)性硬化癥（MS）的概念和治療進(jìn)展

近年來，醫(yī)學(xué)的進(jìn)步已經(jīng)確定了疾病的原因，并且有許多疾病已經(jīng)變得可以治療。然而，盡管已經(jīng)知道這些嚴(yán)重疾病的存在已有一段時間了，仍有許多疾病的原因尚不清楚，而多發(fā)性硬化癥就是其中之一。這是由厚生勞動省指定的難治性疾病，通常會引起視力障礙，感覺障礙和運動麻痹等各種神經(jīng)癥狀。近年來，已經(jīng)開發(fā)了一種接一種的藥物以防止疾病的復(fù)發(fā)并控制疾病的進(jìn)展，并且有希望進(jìn)行治療。

什么是多發(fā)性硬化癥

多發(fā)性硬化癥(簡稱MS)，是由于中樞神經(jīng)(腦，脊髓，視神經(jīng)等)不明原因的局部炎癥性脫髓鞘病變發(fā)生。脫髓鞘是一種損傷，其中對神經(jīng)傳遞很重要的髓磷脂受損。雖然目前尚不清楚多發(fā)性硬化的確切原因，但人們認(rèn)為其涉及免疫紊亂。近年來，出現(xiàn)了改善多發(fā)性硬化癥的異常免疫病理學(xué)的藥物，使得可以預(yù)防疾病的復(fù)發(fā)并控制疾病的進(jìn)展。但到目前為止還沒有找到可以治愈的方法。

這種疾病所引起的患者的神經(jīng)癥狀是完全不同的。這是因為病變的出現(xiàn)部位、時間以及過程在每個患者中不同。相對常見的癥狀是：運動麻痹，感覺障礙(厭食癥)，共濟(jì)失調(diào)，排尿障礙，視力障礙，語言障礙。

它不是首先出現(xiàn)特定的神經(jīng)癥狀中，而是從各種癥狀開始，因患者而異。這些神經(jīng)系統(tǒng)癥狀突然發(fā)生，但在一定程度上通過皮質(zhì)類固醇治療可以恢復(fù)，并且進(jìn)入稱為緩解的穩(wěn)定期(該疾病不會消失，但癥狀消失)。然而，在大多數(shù)患者中，新癥狀會在一到兩年內(nèi)復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)時的許多癥狀與現(xiàn)有癥狀不同，即使反復(fù)復(fù)發(fā)，也不會出現(xiàn)相同的癥狀。

當(dāng)這些癥狀復(fù)發(fā)時，神經(jīng)癥狀會逐漸惡化，并且整個神經(jīng)癥狀慢性進(jìn)展。之前沒有藥物可以預(yù)防復(fù)發(fā)，但在2000年代，開發(fā)了干擾素β，芬戈莫德，tysabri等，復(fù)發(fā)明顯受到抑制，甚至在某些情況下，就沒有再復(fù)發(fā)。由于這些藥物，一些患者在接受治療的同時，在工作和家庭中依舊可以過上健康的生活。

■有多少人患有多發(fā)性硬化癥

已知多發(fā)性硬化癥是西方人常見的疾病，但近年來，日本早期診斷為多發(fā)性硬化癥的人數(shù)增加，日本約有15,000名患者。此外，據(jù)說發(fā)病年齡最常見于10至50歲之間。此外，男性和女性之間存在偏差，女性患者的比例很高。這種疾病的性別比例據(jù)說是1：3到4。

■多發(fā)性硬化的原因和風(fēng)險

多發(fā)性硬化的發(fā)病機(jī)制涉及免疫異常，但確切原因尚不清楚。我們知道它至少不是一種感染性的疾病。推測的病因是，如果你的體質(zhì)容易發(fā)生多發(fā)性硬化癥，它會引起大腦和脊髓的自身免疫性生物反應(yīng)，以應(yīng)對病毒或細(xì)菌感染等，從而引起相應(yīng)的癥狀。

多發(fā)性硬化癥的治療

一般而言，許多難治性疾病，尤其神經(jīng)系統(tǒng)疾病幾乎沒有藥物和治療方法，但最近治療多發(fā)性硬化癥的進(jìn)展可能會消除這種狀況。長期以來，多發(fā)性硬化癥的治療已證明能夠抑制皮質(zhì)類固醇的急性癥狀，但沒有治愈方法可以預(yù)防最棘手的復(fù)發(fā)。然而，自1993年在美國和歐洲引入干擾素β以來，已經(jīng)開發(fā)了一種能夠抑制復(fù)發(fā)的所謂的疾病緩解藥物（DMD），并且已經(jīng)顯示出在實際治療中是有效的。有些患者的復(fù)發(fā)已得到控制，并且有可能重返工作崗位，包括就業(yè)。

■治療復(fù)發(fā)和急性發(fā)作

在復(fù)發(fā)或急性發(fā)作期間，重要的是盡快給予高劑量皮質(zhì)類固醇以縮短急性期。進(jìn)行所謂的脈沖療法，其中靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍每日劑量500至1,000mg，持續(xù)3至5天。皮質(zhì)類固醇在預(yù)防多發(fā)性硬化復(fù)發(fā)方面無效，但預(yù)計可有效縮短急性發(fā)作期并減少后遺癥。如果使用類固醇療法不能改善癥狀，可以添加脈沖療法數(shù)天，或者可以進(jìn)行血液凈化療法。

■復(fù)發(fā)預(yù)防和進(jìn)展抑制

到目前為止，多發(fā)性硬化的主要治療方法是通過類固醇脈沖療法減少急性發(fā)作的癥狀并縮短其周期，但自1993年引入干擾素β以來，已經(jīng)可以預(yù)防復(fù)發(fā)。我們已進(jìn)入疾病調(diào)節(jié)劑(DMD)治療的時代，該疾病調(diào)節(jié)劑可抑制疾病的進(jìn)展并改善長期預(yù)后。

在日本，盡管與歐洲和美國相比，這種疾病調(diào)節(jié)劑的推出被推遲，但干擾素β(干擾素β：IFNβ-1bbferferon?)在2000年用于治療，IFN beta-1 a(avonex?)將于2006年用于治療了。每兩天給予Betaferon皮下注射一次，并且每周肌內(nèi)注射Avonex，其將復(fù)發(fā)率降低約30%并且將損傷的進(jìn)展抑制約30%。干擾素β被定位為治療多發(fā)性硬化癥的首選藥物。考慮抑制T細(xì)胞活化或抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，在給藥期間，10至30%的使用病例可能具有降低治療效果的中和抗體，因此在這種情況下，有必要考慮下一種治療劑。

2011年，許多患者一直在等待的口服治療芬戈莫德(imsera?，gillenia?)被批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性硬化癥。作為改善效果，年復(fù)發(fā)率為54%，失敗進(jìn)展抑制30%。芬戈莫德比干擾素β具有更強(qiáng)的治療效果，并被歸類為二線藥物。芬戈莫德是鞘氨醇單磷酸(S1P)受體的功能性拮抗劑，其在從次級淋巴組織向血管輸出淋巴細(xì)胞中起重要作用，并將淋巴細(xì)胞保持在次級淋巴組織中。芬戈莫德需要了解治療開始時的心動過緩性心律失常，治療期間的感染，肝功能障礙和黃斑水腫，以及長期治療中惡性淋巴瘤的風(fēng)險。

2014年，Natalizumab(Tysabri?)是一種分子靶向治療藥物，具有很強(qiáng)的治療效果，可預(yù)防多發(fā)性硬化癥的復(fù)發(fā)。Natalizumab是一種人源化單克隆抗體，其靶向整合素α4亞基，其在淋巴細(xì)胞表面上表達(dá)，并且被認(rèn)為通過抑制淋巴細(xì)胞侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)來增加治療效果。這是一個每月一次的滴注治療，減輕了患者的負(fù)擔(dān)，并且已經(jīng)證明可以將年復(fù)發(fā)率降低到68%，將進(jìn)展降低42%。與芬戈莫德一樣，那他珠單抗被歸類為二線藥物，但其治療效果比芬戈莫德更強(qiáng)。然而，由于JC病毒(一種嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病)引起的進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病的發(fā)作被報道為并發(fā)癥，因此需要充分的預(yù)防措施。根據(jù)以往的研究，有人指出1、JC病毒抗體陽性(特別是當(dāng)抗體指數(shù)高于1.5時)，2、使用免疫抑制劑史，3、治療期用那他珠單抗超過2年，而且上述風(fēng)險增加需要小心。

此外，2015年，醋酸格拉替雷(Copaxone?)被批準(zhǔn)用于歐洲和美國的多發(fā)性硬化癥，除了干擾素β之外，它一直被用作治療多發(fā)性硬化癥的一線治療藥物。醋酸格拉替雷是一種由髓鞘堿性蛋白中含有的四種氨基酸合成的無規(guī)聚合物，已在海外多發(fā)性硬化癥中被認(rèn)識約15年。醋酸格拉替雷與干擾素β一起被歸類為一線藥物。此外，它被認(rèn)為是唯一的藥物(FDA的B類)在多發(fā)性硬化癥狀調(diào)節(jié)劑中沒有增加懷孕和分娩的風(fēng)險。

治療原則和總結(jié)

盡管尚不清楚多發(fā)性硬化的發(fā)病機(jī)理，但已知中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的免疫異常導(dǎo)致炎癥性脫髓鞘病變，并且各種神經(jīng)癥狀在復(fù)發(fā)和緩解的同時長期進(jìn)展。近年來，已開發(fā)出許多免疫調(diào)節(jié)藥物，其目的是治療多發(fā)性硬化癥，以防止其復(fù)發(fā)并抑制疾病的進(jìn)展，其中一些被用作治療方法。增加治療方案是好的，但每種藥物都有不同的作用機(jī)制，效果和副作用是多種多樣的，所以如何正確使用是一個重要的問題。

■基本治療概念總結(jié)如下:

如果您懷疑患有多發(fā)性硬化癥，您必須首先做出適當(dāng)?shù)脑\斷，包括由專科醫(yī)生進(jìn)行MRI檢查，并盡快開始治療。

基本上治療始于一線藥物，其具有相對廣泛的作用機(jī)制并且表現(xiàn)出輕微的作用，并且它們的副作用被充分研究。但在疾病活動性高的情況下，可以從一開始就使用二線藥物。

在治療期間，監(jiān)測如復(fù)發(fā)減少，無癥狀加重，MRI檢查未加劇，腦萎縮無進(jìn)展等在確定治療反應(yīng)。如果反應(yīng)不好，我們可以把它變成二線藥物或更有效的治療方法。

因為它是一種免疫調(diào)節(jié)藥物的長期治療，重要的是要注意嚴(yán)重的副作用，如感染，惡性腫瘤和進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病。

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推薦專家

渡辺宏久

藤田醫(yī)科大學(xué)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 特任教授

學(xué)術(shù)領(lǐng)域：神經(jīng)變性疾病、帕金森疾病、癲癇、自律神經(jīng)學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)、神經(jīng)內(nèi)科

榮譽資質(zhì)：日本神經(jīng)學(xué)會 專門醫(yī)?指導(dǎo)醫(yī)

■專業(yè)領(lǐng)域

神經(jīng)變性疾病、帕金森疾病、癲癇、自律神經(jīng)學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)、神經(jīng)內(nèi)科

■醫(yī)生履歷

2006年名古屋大學(xué)醫(yī)學(xué)部附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 助手

2007年名古屋大學(xué)醫(yī)學(xué)部附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 助教

2009年名古屋大學(xué)醫(yī)學(xué)部附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 講師

2013年名古屋大學(xué)研究生院醫(yī)學(xué)系研究科 特任教授

名古屋大學(xué) 腦與心研究中心 研究開發(fā)部門 特任教授

2019年藤田醫(yī)科大學(xué)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 特任教授

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