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惡性腹腔積液的治療

日本就醫(yī)網(wǎng) 2022-06-07 15:24:56發(fā)布

1.一般治療首先是低鹽飲食(每日鹽攝入量低于2g),合理控制液體量(水分攝入量每天控制與尿量同等水平),可減輕鈉水潴留,延長無癥狀生存期。其次飲食上需保證能量供給、維生素及蛋白質(zhì)攝入量[lg/(kg.d)除非嚴重腦病或代謝異常]。最后需注意臥床休息,減少活動。

2.利尿劑的應用是臨床醫(yī)生常用治療方法,但是由Pockros及他的同事們進行的一項前瞻性的臨床研究表明:應用利尿劑是否有效取決于一項關鍵性指標血清腹水蛋白梯度,計算公式為:SAAG=血清白蛋白(g/L)-腹水白蛋白(g/L)。當SAAG數(shù)值>llg/L時,通常表明腹水與門脈高壓相關(約占97%),此類患者應用利尿劑有效;而血清腹水白蛋白梯度<llg/L的患者無效。首選的利尿劑為口服螺內(nèi)酯聯(lián)合呋塞米,二者比例通常為100:40。治療起始劑量為螺內(nèi)酯l00mg,呋塞米40mg/d,每日最大劑量分別不超過400mg及160mgo如利尿效果不佳,可加用第3種,甚至第4種利尿藥,例如雙氫克尿噻25mg/d等。一旦全身水腫情況得以控制,則需控制每日尿量小于750ml,以預防發(fā)生氮質(zhì)血癥及電解質(zhì)紊亂。經(jīng)給予飲食控制及利尿治療未得到控制的腹水,則稱為難治性腹水,需行腹水引流、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術、腹腔靜脈分流術等有創(chuàng)操作治療。

3.穿刺及置管引流有文獻認為,新近出現(xiàn)的、有臨床癥狀的腹水患者均應行腹腔積液穿刺引流,因10%~27%在院腹水患者可能合并腹腔感染,而其中大部分無臨床表現(xiàn)。如能夠早期診斷,早期抗炎治療,可顯著提高患者生活質(zhì)量,延長生存期。引流量取決于患者的狀態(tài)及病情,少至幾升,多至20L。

McNamara等人做的一項前瞻性研究表明,平均引流出5.3L(范圍為0.8~15L)腹水時,患者因腹部高壓所致的癥狀會得到緩解。美國肝病組織制定治療腹水指南為:①張力性腹水,一次性給予引流4-6L腹水,隨后給予限鹽飲食及口服利尿劑。②難治性腹水,如有需要,可反復引流腹水,當引流腹水量超過5L時,需間斷輸注白蛋白。如若引流出腹水10L,患者腹水至少需要15天才會重新出現(xiàn)。Fisher等人報道腹腔穿刺引流常見并發(fā)癥有: 繼發(fā)腹膜炎、肺栓塞及低血壓等。

4.腹腔內(nèi)化療其治療惡性腹水的理論基礎為:①可直接作用于腹腔積液中的腫瘤細胞,并在腹腔積液中提供持久恒定的化療藥物濃度。②腹腔內(nèi)化療藥可被臟腹膜吸收,通過淋巴管及靜脈進入門靜脈,防治肝轉(zhuǎn)移。③化療藥物可殺滅腹腔內(nèi)炎癥細胞和血小板,減少生長因子的釋放,阻斷其對腫瘤細胞增殖的促進作用。

擁有以下特點的藥物可作為腹腔內(nèi)化療的首選:①藥物能直接或通過組織內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化物殺滅腫 瘤細胞;②具有較低腹膜通透性,如大分子化療藥物、脂溶性小;③血漿清除速度快,因而全身毒副作用相對較小。

為預防或減輕腹腔應用化療藥物后的腹痛、腹瀉等癥狀,可給予腹腔內(nèi)注入地塞米松或利多卡因以減少局限于腹腔內(nèi)的毒性反應的發(fā)生。而為預防化療藥物刺激引起的腸粘連,有文獻報道采用含 透明質(zhì)酸、人體清蛋白的卡鉑復合液,既能明顯抑制膠原合成,又能保持卡鉗的抗癌作用。

腹腔內(nèi)化療的有效率為33%~85%,取決于化療藥物及腫瘤的種類。例如卵巢癌對于腹腔內(nèi)化療最為敏感,有效率可達65%以上。

目前臨床常用的腹腔內(nèi)化療藥物有順鉑(75mg)、氟尿嘧啶(1.0g)、絲裂霉素(10mg)、阿霉素(40~50mg)、羥喜樹堿(20mg)等,其中應用最多的為順鉑及5-FU。

5.腹腔熱灌注化療是在腹腔化療的基礎上,把注入腹腔的化療藥物稀釋至1500~2000ml,并加熱至42-44℃,快速灌注入腹腔,能有效地殺滅腹腔內(nèi)游離腫瘤細胞及微小癌轉(zhuǎn)移灶。腹腔化療易引起腹腔內(nèi)粘連及藥物分布不均,而腹腔熱灌注化療,能夠使腹腔內(nèi)的微小癌轉(zhuǎn)移灶更充分地與化療藥接觸,可減少腹腔粘連,同時灌注過程中化療藥物對游離的癌細胞起到機械性清除作用,因而腹腔熱灌注化療較單純腹腔化療更具優(yōu)勢。腹腔熱灌注化療的常見并發(fā)癥有腸壁損傷、出血、腹腔膿腫、胸腔積液、電解質(zhì)紊亂以及低血壓。

6.腹腔內(nèi)免疫療法常用的生物制劑包括有IL-2(10x 105U)、沙培林(5KE,加入60ml生理鹽水稀釋)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF) (1500萬U溶于40mL生理鹽水)、干擾素(α2b干擾素600萬U)等。生物免疫調(diào)節(jié)劑與腹腔內(nèi)化療聯(lián)合應用療效較好。

7.腹腔靜脈分流術有文獻報道腹腔靜脈分流術對于治療惡性腹水有效率達70%左右,且較腹腔引流可明顯提高患者生活質(zhì)量。具體機制為:利用裝有特殊壓力感受器單向閥門或瓣膜的硅膠管,一端插入腹腔的腹水內(nèi),另一端沿腹、胸部皮下插入頸外靜脈,抵右心房附近的上腔靜脈。利用胸腹腔內(nèi)的壓力差,使腹水隨節(jié)律性呼吸流入頸內(nèi)靜脈至血循環(huán)。最初曾有觀點認為惡性腹水者應用腹腔靜脈分流術可引起腫瘤播散轉(zhuǎn)移,但經(jīng)過臨床大量研究證實腹腔靜脈分流術后腫瘤轉(zhuǎn)移很少見,因此,認為腹腔靜脈分流術會導致腫瘤轉(zhuǎn)移這一想法證據(jù)不足。因而目前腹腔靜脈分流術已廣泛應用于惡性腹水。其適應證為:藥物方法治療無效的大量、頑固性惡性腹水,估計生存期超過1個月的患者。禁忌證: 腹膜炎、敗血癥、心肝腎功能不全、腹水分隔、黏稠、大量血性、蛋白含量過高等。總的來說,PVS非首選治療方案,在應用利尿劑、腹腔穿刺引流術等方法無法控制腹水的情況下考慮此法。

8.放射性同位素有2項臨床試驗研究表明,通過腹腔內(nèi)注射放射性膠體金和(或)磷酸鹽,控制惡性腹水的有效率可達50%左右,但此治療措施尚未廣泛應用。

9.分子靶向治療

(1)伊馬替尼:Jurja等人報道伊馬替尼可通過抑制Abl相關基因(Abl-related gene,Arg),從而有效預防內(nèi)皮屏障功能失調(diào)以及水腫形成。這一發(fā)現(xiàn)提示伊馬替尼是治療滲透性水腫的一種非常有前景的治療藥物。同時也提示Arg可作為水腫治療的一個靶點。

(2)抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)治療:因惡性腹腔積液患者具有VEGF高表達的特點,因此抗VEGF抗體、抗VEGF受體抗體以及金屬蛋白酶抑制劑可用于治療惡性腹腔積液。El-Shami等人報道腹腔內(nèi)應用抗VEGF分子貝伐單抗可迅速減少腹腔積液。TK-787作為VEGF受體的抑制劑對卵巢癌引起的惡性腹水有較好的療效。這為惡性腹水的治療提供一個嶄新的思路。

(3)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)抑制劑:基質(zhì)金屬蛋白酶參與一部分腫瘤血管新生的過程,因而如基質(zhì)金屬蛋白酶被相應抑制劑拮抗,同樣可抑制腫瘤生長。Beattie等所做的一項前瞻性研究:23例惡性腹水患者,在腹腔穿刺放液后腹腔內(nèi)注射MMPs抑制劑巴馬司他(hatimastat,BB294),其中5例腹水消失,未再復發(fā), 生存期達112天;7例死亡,但腹水同樣未復發(fā)。在BB294治療后24小時內(nèi)出現(xiàn)惡心、嘔吐,但均可忍受,未見急性腹膜反應發(fā)生。但Low等研究認為:MMPs抑制劑BB294可使腫瘤細胞聚集,抑制腫瘤細胞分散,對比對照組,并不能減少腹水的產(chǎn)生。因此,在MMPs抑制劑大量應用于臨床前, 仍需進一步大規(guī)模的臨床試驗證明其有效性及安全性。

(4)卡索妥單抗:是一種抗CD3和上皮細胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule,EPCAM)的小鼠雙特異性抗體,在歐盟獲得批準用于EPCAM陽性腫瘤的惡性腹水患者。Pietzer等人在2012年美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology, ASCO)年會上公布一項關于卵巢癌患者腹腔內(nèi)應用卡索妥單抗的研究報道,結(jié)果顯示接受卡索妥單抗組3年生存率顯著高于對照組。其主要不良反應為發(fā)熱、惡心、腹部疼痛以及嘔吐。

(5)放射免疫療法:Ward B等人通過腹腔內(nèi)注入I131標記的單克隆抗體,在治療惡性腹水取得一定成就。接受足量放射免疫治療患者中,大約3/4患者可保持6周左右無腹水狀態(tài)。此療法對于乳腺癌及卵巢癌所致惡性腹水治療效果較佳。

(6)奧曲肽:奧曲肽可以減少腸黏膜分泌液體,促進水及電解質(zhì)吸收,因而被廣泛的應用于腸梗阻、難以控制的腹瀉以及痿等情況。Cairns等人發(fā)現(xiàn)奧曲肽可以減少腹水的產(chǎn)生,但其具體機制及適應證需進一步的研究證明。

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